Chemische Synthese: Funktionalisierung von C-H-Bindungen durch oxidative Kupplung unter Verwendung von Sauerstoff

  • Abb. 1: a) Allgemeine Darstellung oxidativer Kupplungsreaktionen zur doppelten Funktionalisierung von C-H-Bindungen (Ox = Oxidationsmittel); b) Kupfer-katalysierte oxidative Kupplung von 2-Naphthol zu BINOL; c) Pd-katalysierte Zyklisierung von N-Aryliminen zu Indolen; d) Pdkatalysiete Zyklisierung von N-Allyliminen zu Pyrrolen, a: 10:1 Isomerengemisch.Abb. 1: a) Allgemeine Darstellung oxidativer Kupplungsreaktionen zur doppelten Funktionalisierung von C-H-Bindungen (Ox = Oxidationsmittel); b) Kupfer-katalysierte oxidative Kupplung von 2-Naphthol zu BINOL; c) Pd-katalysierte Zyklisierung von N-Aryliminen zu Indolen; d) Pdkatalysiete Zyklisierung von N-Allyliminen zu Pyrrolen, a: 10:1 Isomerengemisch.
  • Abb. 1: a) Allgemeine Darstellung oxidativer Kupplungsreaktionen zur doppelten Funktionalisierung von C-H-Bindungen (Ox = Oxidationsmittel); b) Kupfer-katalysierte oxidative Kupplung von 2-Naphthol zu BINOL; c) Pd-katalysierte Zyklisierung von N-Aryliminen zu Indolen; d) Pdkatalysiete Zyklisierung von N-Allyliminen zu Pyrrolen, a: 10:1 Isomerengemisch.
  • Abb. 2: a) Oxidative Kupplungsreaktion zwischen Xanthen und Ketonen; b) C-H-Aminierung von Tetrahydrocarbazolen über intermediäre Hydroperoxide, u.a. zur Synthese pharmazeutisch aktiver Verbindungen.

Oxidative Kupplungsreaktionen können aus zwei C-H-Bindungen direkt neue C-C-Bindungen knüpfen. Dadurch können in wenigen Syntheseschritten komplexe Produkte aus relativ einfachen Edukten hergestellt werden. Die katalytische Durchführung unter Verwendung von Sauerstoff als Oxidationsmittel ist unter dem Gesichtspunkt nachhaltiger Reaktionen von Interesse.

Oxidative Kupplung beschreibt einen Reaktionstyp, bei dem unter oxidativen Bedingungen zwei Substrate miteinander verbunden werden können. In der organischen Synthese ist das von Bedeutung, weil dadurch die direkte Kupplung organischer Fragmente unter zweifacher Spaltung einer C-H-Bindung ermöglicht wird (Abb. 1a) [1,2]. Eine solche Reaktion kann also durchgeführt werden, ohne dass zuvor funktionelle Gruppen wie Halogenide oder Triflate eingeführt werden müssen oder die Umwandlung in organometallische Substrate erfolgen muss, wie es in Kreuzkupplungsreaktionen häufig der Fall ist. Dies spart neben den nötigen Reagenzien auch Zeit für die zusätzlichen Reaktionsschritte. Können solche oxidativen Kupplungen dann noch katalytisch ohne weitere stöchiometrische Reagenzien und mit Einsatz eines günstigen und unschädlichen Oxidationsmittels durchgeführt werden, werden sie umso interessanter für die Entwicklung ressourcenschonender Prozesse beziehungsweise der grünen Chemie. Die Verwendung von Sauerstoff wird daher von vielen Forschern angestrebt, da dieser zumindest in Form von Luft frei zur Verfügung steht und als Abfallprodukt der Reaktion potentiell nur Wasser entsteht.

Binapthole
Die Entwicklung oxidativer Kupplungsprozesse ist nicht neu. Die Glaser-Kupplung zur Dimerisierung terminaler Alkine stammt aus dem neunzehnten Jahrhundert [3], ebenso wie die Dimerisierung von 2-Naphthol zu 1,1‘-Bis-(2-naphthol), kurz Binol (1 in Abb. 1b) [4]. Letztere Reaktion wurde von Dianin im Labor des besser als Komponisten bekannten Chemikers Borodin entdeckt.

Das Beispiel der Synthese von BINOL durch oxidative Kupplung illustriert die Fortschritte und den Nutzen oxidativer Kupplungsreaktionen gut. Seit der Entdeckung der Reaktion in Russland wurden verbesserte Verfahren für diese Reaktion entwickelt.

Wurden damals noch stöchiometrische Mengen FeCl3 als Oxidationsmittel genutzt, konnten in der Folge katalytische Verfahren mit Sauerstoff als terminalem Oxidationsmittel entwickelt werden. Zum Beispiel ermöglicht der in Abbildung 1b gezeigte einfache Kupferkomplex die Synthese in sehr guten Ausbeuten lediglich durch Rühren unter Luft [5]. Das axial-chirale Binol und substituierte Derivate desselben finden zahlreiche Anwendungen in der asymmetrischen Synthese. Zum Beispiel werden Binaphthole und daraus hergestellte Phosphine oder Phosphorsäuren als Liganden für Metallkomplexe oder direkt als Organokatalysatoren eingesetzt [6,7]. Entsprechend wurde schon seit längerem an Methoden zur asymmetrischen Synthese enantiomerenreiner Binaphthole gearbeitet, und heutzutage gibt es gute Übergangsmetallkatalysatoren, die BINOL bzw. ähnliche Derivate mit hohen Stereoselektivitäten durch oxidative Kupplung erzeugen [8]. Solche Methoden finden auch Anwendung in der Synthese von Naturstoffen, in denen axial-chirale Strukturelemente vorkommen [9].

Heterocyclen-Synthesen
Die Synthese von Heterocyclen hat für die pharmazeutische Chemie große Bedeutung, da solche Strukturen als wichtiger Bestandteil in den meisten Wirkstoffen vorkommen. Auch in organischen Materialien finden sie Verwendung und kommen in zahlreichen Naturstoffen vor. Das Interesse an der Entwicklung neuer Syntheserouten zu Heterocyclen ist daher nach wie vor ungebrochen.

Kürzlich gelang eine intramolekulare oxidative Kupplung zur Synthese von Indolen aus N-Aryliminen, die Sauerstoff als Oxidationsmittel nutzen konnte und von Palladiumacetat katalysiert wird (Abb. 1c) [10]. Die Reaktion benötigt zusätzlich Tetrabutylammoniumbromid um gute Ausbeuten zu erzielen, die genaue Rolle dieses Additivs ist jedoch noch nicht geklärt. Die Imine können leicht aus Anilinen und Ketonen hergestellt werden, was die Ähnlichkeit zur klassischen Fischer-Indolsynthese zeigt, die über Hydrazone aus Arylhydrazinen und Ketonen verläuft. Sowohl Aniline als auch Hydrazine sind oft gesundheitsschädliche Verbindungen, aber Hydrazine sind zusätzlich potentiell karzinogen und explosiv und synthetisch oft schwieriger zugänglich. Auch bezüglich der Abfallprodukte unterscheiden sich die beiden Methoden, im Gegensatz zur Fischer-Indolsynthese bildet sich in der oxidativen Kupplung als Abfallprodukt kein Ammoniak, sondern Wasser oder Wasserstoffperoxid.

Die Produktpalette besteht hauptsächlich aus 2-Arylindolen wie z. B. 2 und 3, aber Produkte mit verzweigten Alkylresten in 2-Position sind auch zugänglich, wie zum Beispiel das Indol 4. Die oxidative Synthese kann auch als Zweikomponenten-Reaktion mit Ketonen und Anilinen durchgeführt werden, die in situ das Imin bilden; in diesem Fall muss als Oxidationsmittel aber eine stöchiometrische Menge Kupfer(II)acetat zugegeben werden. Unter nahezu den gleichen Reaktionsbedingungen sind auch Pyrrole wie 5 und 6 zugänglich, wenn N-Allylimine eingesetzt werden (Abb. 1d) [11]. Wenn der N-Allylrest Teil eines Zykloalkens ist, entstehen bizyklische Dihydropyrrole wie 7, meistens als Gemisch von Doppelbindungsisomeren. Produkte dieser Art könnten sich in der Totalsynthese von Naturstoffen als nützlich erweisen.

Autoxidative Reaktionen
Durch Zufall wurde entdeckt, dass die oxidative Kupplung von Xanthen (8 in Abbildung 2a) mit Ketonen unter Sauerstoffatmosphäre anstelle von Metallkatalysatoren lediglich eine starke Brønsted-Säure benötigt [12]. Das Bemerkenswerte an dieser Reaktion ist das Fehlen jeglicher redox-aktiver Katalysatoren oder synthetischer Oxidationsmittel und die relativ niedrige Temperatur, bei der die Reaktion stattfindet.

Die Reaktion ist nicht sehr breit einsetzbar und hauptsächlich auf Xanthen und wenige ähnliche Verbindungen beschränkt, die mit Carbonylverbindungen gekuppelt werden können. Eine gewisse Verbesserung der Produktpalette kann durch erhöhten Sauerstoffdruck erzielt werden [13]. Um diese trotz allem elegante Reaktion besser zu verstehen, wurden detaillierte mechanistische Studien durchgeführt. Es wurde entdeckt, dass sich durch Autoxidation von Xanthen ein Hydroperoxid (9) bildet und dass der Säurekatalysator für die Substitution der Hydroperoxid-Gruppe durch das Keton notwendig ist [14]. Das dabei freiwerdende Wasserstoffperoxid wirkt interessanterweise als zweites Oxidationsmittel, indem unter Säurekatalyse zusammen mit dem Keton Radikale gebildet werden, die die Autoxidation zusätzlich antreiben.

Die Erkenntnis über diesen Reaktionsmechanismus führte zur Strategie, C-H-Bindungen mittels Autoxidation und Säurekatalyse über intermediäre Peroxide zu funktionalisieren. Eine erste Realisierung dieser Idee gelang für Tetrahydrocarbazole 10 und ähnliche Verbindungen (Abb. 2b) [15]. Die Autoxidation zu Hydroperoxiden wie 11 kann photochemisch beschleunigt werden, indem Bengalrosa als Sensibilisator zugesetzt wird, der unter Bestrahlung mit sichtbarem Licht Singulett-Sauerstoff erzeugt. Die Hydroperoxide werden in einem zweiten Schritt mit Anilinen und ähnlichen Stickstoff-Nukleophilen in Gegenwart von katalytischen oder stöchiometrischen Mengen Säure umgesetzt, wodurch die Aminierungs-Produkte 12 erhalten werden. Letztere Reaktion erfolgt unter Substitution der Hydroperoxid-Gruppe und Isomerisierung, wobei der genaue Ablauf noch nicht vollständig untersucht ist. Die zwei Schritte können sehr gut getrennt voneinander aber auch in einer Eintopf-Methode durchgeführt werden. Einige der so zugänglichen Produkte sind biologisch hochaktive Verbindungen, z. B. wirkt 12a antiviral.

Zusammenfassung
Die Entwicklung oxidativer Kupplungsreaktionen ist zu einem weltweit hochaktiven Forschungsgebiet geworden. Auch die Untersuchung der Reaktionsmechanismen treibt das Feld weiter voran und zeigt neue Möglichkeiten auf. Wie sich anhand der hier ausgewählten wenigen Beispiele erahnen lässt, können heute eine Vielzahl unterschiedlichster Produkte mit solchen Reaktionen unter Verwendung von Sauerstoff hergestellt werden. Es soll aber nicht verhehlt werden, dass viele Reaktionen sehr erfolgreich synthetische Oxidationsmittel einsetzen und diese meist nicht durch Sauerstoff ersetzt werden können.

Noch haben nicht viele Entwicklungen den Weg zu technischen Anwendungen gefunden. Oxidative Kupplungen werden aber schon zunehmend als Schlüsselschritte in komplexen Naturstoffsynthesen eingesetzt [16]. Mit der wachsenden Anzahl bekannter Synthesemethoden ist zu erwarten, dass dieser Trend anhält. Die Möglichkeit, komplexe Produkte mit wenigen Syntheseschritten und Reagenzien aus relativ einfachen Edukten herzustellen, wird sicherlich zunehmend genutzt werden.

Literatur
[1] Girard S.A. et al.: Angew. Chem. 126, 76-103 (2014)
[2] Klussmann M. und Sureshkumar D.: Synthesis 353-369 (2014)
[3] Glaser C.: Ber., 2, 422-424 (1869)
[4] von Richter V.: Chem. Ber. 6, 1249-1260 (1873)
[5] Noji M. et al.: Tetrahedron Lett. 35, 7983-7984 (1994)
[6] Zamfir A. et al.: Org. Biomol. Chem. 8, 5262-5276 (2010)
[7] O. Reiser, Nachr. Chem. Tech. Lab. 44, 380-388. (1996)
[8] Kozlowski M. C. et al.: Chem. Soc. Rev. 38, 3193-3207 (2009)
[9] Bringmann G. et al.: Chem. Rev. 111, 563-639 (2010)
[10] Wie Y. et al.: J. Am. Chem. Soc. 134, 9098-9101 (2012)
[11] Shi Z. et al.: Angew. Chem. 125, 4992-4996 (2013)
[12] Pintér Á. et al.: Angew. Chem. 122, 5124-5128 (2010)
[13] Pintér Á. und Klussmann M.: Adv. Synth. Catal. 354, 701-711 (2012)
[14] Schweitzer-Chaput B. et al.: Angew. Chem. 125, 13470-13474 (2013)
[15] Gulzar N. und Klussmann M.: Org. Biomol. Chem. 11, 4516-4520 (2013)
[16] Yamaguchi J. et al.: Angew. Chem. 124, 9092-9142 (2012)

 


Molybdänpentachlorid als Katalysator für C-C-Kupplungen

 

Autor(en)

Kontaktieren

Max-Planck-Institut für Kohlenforschung
Kaiser-Wilhelm-Platz 1
45470 Mülheim an der Ruhr
Germany
Telefon: +49 208 306 2000
Telefax: +49 208 306 2985

Jetzt registrieren!

Die neusten Informationen direkt per Newsletter.

To prevent automated spam submissions leave this field empty.