Kontinuierliche Durchflusschemie

Wie gefährliche Chemie sicher wird

  • Abb. 1: Vergleich von einem Batch- und Durchflussreaktor.Abb. 1: Vergleich von einem Batch- und Durchflussreaktor.
  • Abb. 1: Vergleich von einem Batch- und Durchflussreaktor.
  • Abb. 2: Exotherme Reaktionen: Synthese von  Adipinsäure (a) und Reduktion von Nitroarenen(b).
  • Abb. 3: Explosive Intermediate: Synthese von TNPG bzw. TAPG.
  • Abb. 4: Toxische Reagentien: Tube-in-flask Reaktor zur Synthese und Verbrauch von CH2N2.
  • Abb. 5: Toxische Reagentien: Tube-in-tube Reaktor zur Synthese von CH2N2 und von α-Chlorketonen.

Kontinuierliche Verfahren, die Durchflussreaktoren mit Kanaldimensionen im Mikro- oder Millimeterbereich verwenden, erfreuen sich seit einigen Jahren steigender Beliebtheit an Universitäten, aber auch in der Pharma- und Feinchemikalienbranche. Aufgrund dieser kleinen Reaktorvolumina wird die Prozesssicherheit wesentlich erhöht, was hinsichtlich des Einsatzes gefährlicher Reagentien von erheblicher Bedeutung ist.

Aus Sicherheitsgründen bisher „verbotene“ Synthesen beziehungsweise Synthesen, die schlichtweg nicht in Batch durchführbar sind, können auf diese Weise mit geringem Risiko realisiert werden. Toxische Intermediate können aus harmlosen Vorstufen in-situ im geschlossenen Durchflussreaktor generiert und direkt danach zu unbedenklichen Produkten weiter umgesetzt werden. Zusätzlich bietet die Mikroreaktortechnologie auf einzigartige Art und Weise eine sichere Möglichkeit um exotherme Reaktionen und Reaktionsverläufe über höchst instabile, beziehungsweise explosive Zwischenstufen auszuführen.

Geschichte der Durchflusschemie
Bereits seit etwa hundert Jahren bewähren sich kontinuierliche Durchflussprozesse sowohl in der petrochemischen Industrie als auch bei der Herstellung von Grundchemikalien im Produktionsmaßstab von >10.000 Tonnen pro Jahr. Verhältnismäßig spät, nämlich seit der Einführung kommerziell erhältlicher Durchfluss-Komponenten und Moduleinheiten in den 2000er Jahren, begann diese Technologie rasanten Einzug an Universitäten und der Pharma- und Feinchemikalienindustrie zu halten. Im Speziellen werden hier bevorzugt Durchflussreaktoren mit Kanaldimensionen im Mikro- oder Millimeterbereich − sogenannte Mikroreaktoren − verwendet, um z. B. aktive pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) zu synthetisieren.

Vorteile kontinuierlicher Durchflussreaktoren
Die primären Vorteile von Mikroreaktoren im Vergleich zu Batchreaktoren beziehen sich auf sicherheitsrelevante Faktoren. Durchflussreaktoren ermöglichen einen außerordentlich schnellen Stoff- und Wärmetransport aufgrund ihrer hohen Oberfläche-Volumen-Verhältnisse und ihrer kleinen Innenmaße. Dadurch kann der Reaktor effizient erwärmt werden; Wärme kann jedoch genauso effizient abgeführt werden, womit eine hervorragende Steuerung der Reaktionstemperatur möglich ist.

Zusätzlich kann eine fast augenblickliche Vermischung der Reaktanten erreicht werden. Probleme wie Überhitzungszonen (Hot-Spots), Temperaturgradienten und unkontrollierbare Temperaturanstiege, die zu gleichzeitiger Abnahme der Selektivität führen würden, können somit vermieden werden. Das Mikroreaktor-Set-up ermöglicht eine präzise Kontrolle der Verweilzeit von Intermediaten oder Produkten. Des Weiteren kann die Reaktionstemperatur entlang des Reaktorkanals schnell gerändert werden. Folglich wird die Durchführung von kontinuierlichen Mehrstufenreaktionen realisierbar und das Hantieren oder die Lagerung übermäßiger Mengen an potenziell toxischen, reaktiven oder explosiven Zwischenprodukten wird unterbunden.

Aufgrund der hohen Druckstabilität von Reaktoren mit kleinem Kanaldurchmesser kann ein sicheres Arbeiten unter extremen Reaktionsbedingungen auch bei hohen Temperaturen  (high-T/p) gewährleistet werden. Höhere Temperaturen führen zu schnelleren Reaktionszeiten, was wiederum die Produktivität steigert und in einem kosteneffektiveren Gesamtprozess resultiert (Prozessintensivierung).

Im Allgemeinen ist die Skalierung bei einem kontinuierlichen Verfahren wesentlich einfacher als bei einem Batch Prozess, sodass im Labor entwickelte Durchflussverfahren oft ohne größere Änderungen des Synthesewegs auf Produktionsmaßstab skaliert werden können. Durch Numbering-up von Durchflusseinheiten oder Vergrößerung des Reaktorvolumens erhöht sich der Durchsatz, während die Leistung des Reaktors im Wesentlichen bewahrt werden kann, indem bestimmte Kenndaten des Systems konstant gehalten werden („intelligente Dimensionierung“).

Exotherme Reaktionen
Für stark exotherme Reaktionen sind Stoff- und Wärmetransport die limitierenden Faktoren. Diese Reaktionen können jedoch aufgrund des hohen Oberfläche-Volumen-Verhältnisses von Durchflussreaktoren und der damit einhergehenden verbesserten Wärmeabfuhr sicher beherrscht werden.

Die Zersetzung von Wasserstoffperoxid (H2O2) zu H2O und O2 ist stark exotherm, was in der Synthese von Adipinsäure aus Cyclohexen und H2O2 als umweltfreundlichem Oxidationsmittel zu Problemen in Batch führen kann. Durch den exothermen Temperaturanstieg wird die Zersetzung noch zusätzlich beschleunigt. Wird die Synthese jedoch im kontinuierlichen Durchflussverfahren in einem Perfluoralkoxy- (PFA) Schlauch durchgeführt, und somit Wärme effizient abgeführt, wird Cyclohexen vollständig bei 140 °C zu Adipinsäure oxidiert (Abb 2a) [2]. Ein weiteres Beispiel ist die selektive Reduktion von Nitroarenen zu Anilinen [3]. Hier limitiert die Exothermie der Hydrazin-basierten Reduktion eine sichere Skalierung in Batch. Dieses Verfahren beruht auf der raschen in-situ Generierung von kolloidalen Fe3O4 Nanokristallen mit hoher katalytischer Aktivität, die nach der Reduktion agglomerieren und mit Hilfe eines Magneten leicht entfernt werden können. Mithilfe dieses umweltfreundlichen, sicheren, skalierbaren und effizienten Prozesses konnte eine Vorstufe von Boscalid (ein Fungizid, das im 1000 t/a Maßstab produziert wird) mit einer Produktivität von 60 g/h synthetisiert werden (Abb. 2b).

Explosive Intermediate
Nitrierungen gehören zu den gefährlichsten und somit für die chemische Industrie herausforderndsten Umsetzungen, bei denen sich schon schwerwiegende Unfälle ereigneten. Nitrierreaktionen sind nicht nur stark exotherm, sondern viele (poly)nitrierte Produkte, wie z. B. Trinitrotoluen (TNT), Pikrinsäure oder Nitroglycerin, sind zudem höchst explosiv. Zusätzlich ist Salpetersäure (das gebräuchlichste Nitrierreagens) sehr korrosiv. Dank der besseren Steuerung der Reaktionsbedingungen in Mikroreaktoren in Kombination mit einem verringerten Gesamtvolumen der Reaktionsmischung aufgrund minimierter Reaktorvolumina, wird die Sicherheit erhöht und folglich kommen Nitrierungen im Durchfluss häufig zum Einsatz [1].

Für die Synthese von Triaminphloroglucin (TAPG), eine Zwischenstufe in der Generierung von wirkungsstarken Kationen-Chelatbildnern, sind drei aufeinanderfolgende Nitrierungen nötig, um die Vorstufe Trinitrophloroglucin (TNPG) herzustellen [4]. Die erste Nitrierung des sehr elektronenreichen Phloroglucins verläuft enorm schnell und exotherm, überdies ist TNPG eine höchst instabile und explosive Verbindung. Deshalb wurde ein Durchflussverfahren mit nacheinander ablaufenden Umsetzungen entwickelt: die erste Verweilspule führt die bei der anfänglichen Nitrierung erzeugte Wärme ab und verhindert einen unkontrollierbaren Temperaturanstieg. Die nachfolgenden langsameren Nitrierungen wurden bei 40 °C in einer zweiten Verweilspule durchgeführt (Abb. 3). Die Lösung wurde direkt anschließend mit H2 über PtO2 in einer Hochdruck-Hydrierapparatur zu TAPG hydriert.

Toxische Reagentien
Werden Chemikalien in-situ und nach Bedarf in kontinuierlichen Durchflussverfahren erzeugt, können potentiell toxische Zwischenstufen, direkt für weiterführende Umsetzungen verwendet werden, ohne damit in Kontakt zu kommen. 

Eine Verbindung, die vielfach in der modernen organischen Synthese verwendet wird, jedoch aufgrund ihrer Flüchtigkeit, Toxizität, Cancerogenität und Explosivität gefährlich handzuhaben ist, ist Diazomethan (CH2N2). Als außergewöhnlich vielseitige C1-Einheit, verlaufen Reaktionen mit CH2N2 typischerweise schnell und sauber, wobei meist nur Stickstoff als Nebenprodukt gebildet wird. Diazomethan wird durch Basen-vermittelte Zersetzung von z. B. kommerziell erhältlichem Diazald hergestellt. Unter Verwendung einer semi-permeablen Membran, die selektiv für CH2N2 durchlässig ist, kann wasserfreies CH2N2 im Durchfluss generiert werden. Wird der Membranschlauch in einen Behälter, der mit Lösungsmittel und Substrat gefüllt ist, gewickelt (Tube-in-flask Reaktor, Abb. 4), so können Reaktionen mit CH2N2 direkt im Behälter durchgeführt werden. Dieses Konzept wurde für die Methylierung von Carbonsäuren, der Synthese von α-Chlorketonen und Pyrazolen sowie der Palladium-katalysierten Cyclopropanierung im Labormaßstab angewandt [5]. Mit einer ähnlichen Strategie, die auf dem Einsatz eines Schlauch-im-Schlauch Reaktors (Tube-in-tube) basiert, wurden α-Chlorketone, ausgehend von den entsprechenden α-Aminosäuren, über eine modifizierte Arndt-Eistert Reaktion synthetisiert (Abb. 4) [6]. Diese Umsetzung ist von besonderem Interesse, da diese bei der Synthese von modernen HIV Protease Inhibitoren, wie z. B. Atazanavir, zum Einsatz kommt.

Fazit
Oberstes Ziel in der Konzeption chemischer Prozesse ist üblicherweise die Eliminierung von Sicherheitsrisiken. Demzufolge werden gefährliche Reaktionsbedingungen von vornherein ausgeschlossen. Nichtsdestotrotz verlangen die am zeit- und atomeffizientesten Routen nach gefährlichen und höchst reaktiven, meist niedermolekularen, Verbindungen. Diese Synthesen waren jedoch jahrzehntelang vom organisch-chemischen Repertoire ausgeschlossen (insbesondere im größeren Maßstab), und kostspielige, lange Alternativen wurden vorgezogen. Heutzutage können allerdings durch den Einsatz von Durchfluss- bzw. Mikroreaktoren gerade  Synthesen, die Reagentien erfordern, die sonst zu reaktiv, explosiv, toxisch oder kurzlebig wären, sicher durchgeführt werden.
Gerade wegen der beiden größten Vorteile der Durchflusschemie, der hohen Sicherheit und einfachen Skalierbarkeit vom Labor- bis zum Produktionsmaßstab, betreiben schon einige Chemieunternehmen Pilotanlagen mit einer Jahresproduktion im Tonnenbereich, die auf der Mikroreaktortechnik basieren. Aller Voraussicht nach werden in Zukunft wohl immer mehr Batchprozesse im Großmaßstab, wobei tausende Kilogramm potentiell gefährlicher Substanzen verarbeitet werden, durch kontinuierliche Durchflussverfahren in Mikroreaktoren abgelöst, die allerdings auch in Batchprozesse integriert werden können.
 

Autoren
Doris Dallinger1, C. Oliver Kappe1,2
1Institut für Chemie, Universität Graz, NAWI Graz, Heinrichstrasse 28, 8010 Graz, Österreich
2Research Center Pharmaceutical Engineering GmbH (RCPE), Inffeldgasse 13, 8010 Graz, Österreich

Referenzen:

1. B. Gutmann, D. Cantillo, C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 6688, [DOI:10.1002/anie.201409318].

2. M. Damm, B. Gutmann, C. O. Kappe, ChemSusChem 2013, 6, 978, [DOI:10.1002/cssc.201300197].

3. D. Cantillo, M. Baghbanzadeh, C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10190, [DOI:10.1002/anie.201205792].

4. D. Cantillo, M. Damm, D. Dallinger, M. Bauser, M. Berger, C. O. Kappe, Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1360, [DOI:10.1021/op5001435].

5. D. Dallinger, V. D. Pinho, B. Gutmann, C. O. Kappe, J. Org. Chem. 2016, 81 (14), 5814 [DOI: 10.1021/acs.joc.6b01190]

6. V. D. Pinho, B. Gutmann, L. S. M. Miranda, R. O. M. A. de Souza, C. O. Kappe, J. Org. Chem. 2014, 79, 1555, [DOI:10.1021/jo402849z].

Kontakt
C. Oliver Kappe
Universität Graz
Graz, Österreich

Doris Dallinger
studierte an der Karl-Franzens-Universität Graz Chemie und promovierte 2005 in der Arbeitsgruppe von C. Oliver Kappe zum Thema der Mikrowellen-assistierten organischen Synthese und High-throughput-Synthese von biologisch aktiven Heterocyclen. Anschließend wechselte sie als PostDoc an das Christian Doppler Labor für Mikrowellenchemie und beschäftigte sich dort mit Projekten bezüglich der Untersuchung von Mikrowellen-Effekten und dem Scale-up von Mikrowellen-unterstützten Reaktionen. Seit 2011 ist sie als wissenschaftliche Mitarbeiterin (Senior Scientist) am Institut für Chemie der Universität Graz tätig. Ihre Forschung konzentriert sich nun auf die kontinuierliche Durchflusschemie.

C. Oliver Kappe
studierte und promovierte bei Prof. Gert Kollenz an der Karl-Franzens- Universität Graz. Nach Postdoktoraten bei Prof. Curt Wentrup an der University of Queensland und bei Prof. Albert Padwa an der Emory University kehrte er 1996 nach Graz zurück, um dort seine eigenständige akademische Laufbahn zu beginnen. 1999 wurde er zum Associate Professor und 2011 zum Full Professor für Organische Synthesetechnologie ernannt. Seine gegenwärtigen Forschungsinteressen gelten der Durchflusschemie, der Herstellung von APIs und Technologien zur Prozessintensivierung. Seit 2011 ist er Chefredakteur des Journal of Flow Chemistry.

Weitere Beiträge zum Thema: http://www.git-labor.de/
Chemgapedia-Lerneinheit zu Mikrodurchflussreaktoren: http://www.chemgapedia.de/

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