Pd-katalysierte Kreuzkupplungen wie die Suzuki- oder die Negishi-Reaktion gehören zum Grundhandwerkszeug des organischen Chemikers. Vor kurzem ist es nun gelungen, verbesserte metallorganische Reagenzien für diese Reaktionen zu entwickeln. Für die Suzuki-Reaktion stehen nun Magnesium Diarylboronate zur Verfügung, die leicht in einem Eintopf-Verfahren hergestellt werden können und es ermöglichen, beide Aryl- bzw. Heteroarylreste effizient in Kreuzkupplungen zu übertragen. Desweiteren wurden für die Negishi-Reaktion feste Aryl-, Heteroaryl- und Benzylische Zinkorganyle entwickelt, die über Monate unter Argon haltbar und kurzzeitig an Luft handhabbar sind.

Einleitung
Pd-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen gehören mit zu den besten Methoden um neue C-C-Bindungen zwischen Csp2-Zentren zu knüpfen und werden industriell beispielsweise in der Wirkstoffsynthese genutzt [1]. Besonders wichtige Kreuzkupplungen sind die Suzuki [2]- und Negishi [3]-Reaktionen (benannt nach den Chemie-Nobelpreisträgern von 2011), die respektiv Borsäuren und Zinkorganyle als nucleophile Reagenzien benötigen. Obwohl vielfach eingesetzt, haben beide metallorganischen Verbindungsklassen nicht nur Vorteile. So sind Borsäuren nicht direkt zugänglich und werden meistens aus Lithium- oder Magnesium-Organylen synthetisiert, sind jedoch luft- und feuchtigkeitsstabil. Im Gegensatz hierzu sind Zinkorganyle direkt aus Aryl- oder Heteroarylhalogeniden herstellbar, aber weder luft- noch wasserstabil. Um Suzuki- und Negishi-Kreuzkupplungen noch breiter anwendbar zu machen, haben wir jetzt eine einfache, einstufige Synthese von Borsäure-Derivaten[4], sowie einen leichten Zugang zu festen salzstabilisierten Organozinkpivalaten[5] entwickelt, die wesentlich weniger luft- und wasserempfindlich sind.

Diarylboronate
Die Reaktion von Arylbromiden mit Magnesiumspänen, Lithiumchlorid und Tributoxyboran (B(OBu)₃) in THF findet bei Raumtemperatur innerhalb von einer Stunde statt und liefert Diarylboronate des Typ 1, welche effizient Kreuzkupplungs-reaktionen eingehen. Neben Diarylboronaten können auf diese Weise auch heterozyklische und vinylische Borverbindungen hergestellt werden, wobei verschiedene funktionelle Gruppen wie Cyano, Ester, Carbonat, Fluor oder Chlor toleriert werden.

In allen Fällen verläuft die anschließende Pd-katalysierte Suzuki-Kreuzkupplung glatt und beide Aryl-Reste werden ohne Ausbeuteverlust übertragen (Abb. 2).

Feste salzstabilisierte Organozinkpivalate
Die Reaktivität einer metallorganischen Verbindung (RMetX) hängt stark von der Natur seines Gegenions X ab.[6] In der Regel handelt es sich bei X um ein Halogen, doch ersetzt man dieses durch eine Carboxylat-Gruppe, so sinkt die Reaktivität des entstehenden Zinkorganyls gegenüber Luft und Wasser deutlich. Die Reaktion von Aryl- und Heteroaryl-, sowie benzylischen Halogeniden mit Magnesiumspänen und Zn(OPiv)₂∙LiCl liefert bei Raumtemperatur in THF innerhalb von 2 Stunden die entsprechenden Organozinkpivalate 2 (Abb. 3). Durch die milden Bedingungen werden zahlreiche funktionelle Gruppen bei diesem Verfahren toleriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man feste Zinkorganyle, die unter Argon monatelang haltbar sind. Zudem zeigen sie eine gewisse Stabilität an Luft, sodass sie beispielsweise ohne weiteres an Luft abgewogen werden können. Als Katalysator für die nachfolgende Negishi-Kreuzkupplung hat sich besonders PEPPSI [7] hervorgetan. Das verwendete Lösungsmittel ist variabel, wobei die besten Ausbeuten mit Ethylacetat erzielt werden konnten. Besondere Beachtung verdient die Reaktion der festen Organozinkpivalate mit aromatischen Chlor- oder Bromaldehyden bzw. den entsprechenden Ketonen. Durch die Anwesenheit von Mg-Salzen [8] reagieren die Zinkorganyle mit der Carbonylfunktion zu den entsprechenden Alkoholen. In Gegenwart eines Pd-Katalysators hingegen kommt es zu einer Kreuzkupplung und die Carbonylgruppe bleibt unangetastet (Abb. 3).

Ausblick
Auch in Zukunft werden Pd-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen nicht an Bedeutung verlieren, sondern mehr und mehr in der Industrie Einzug halten. Mit den hier beschriebenen, verbesserten metallorganischen Intermediaten wurde ein weiterer Schritt getan, um diese Art der Reaktionen als potentielle synthetische Prozesse in der chemischen Industrie zu implementieren. Um auch zukünftig stete Verbesserungen erzielen zu können, sind weitere Untersuchungen auf diesem Gebiet Gegenstand der gegenwärtigen Forschung in unserem Labor.

Literatur
[1] de Meijere A. und Diederich F.: Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2. Aufl. Wiley-VCH, Weinheim, 2004
[2] Suzuki A.: Angew. Chem. Int. Ed. 50; 6723-6737 (2011)
[3] Negishi E.: Angew. Chem. Int. Ed. 50, 6738-6764 (2011)
[4] Haag B. A. et al.: Angew. Chem. Int. Ed. 50, 7290-7294 (2011)
[5] Bernhardt S. et al.: Angew. Chem. Int. Ed. 50, in press (2011)
[6] Reetz M. T. et al.: Angew. Chem. Int. Ed. 31, 342-344 (1992)
[7] O'Brien C. J. et al.: Chem. Eur. J. 12, 4743-4748 (2006)
[8] Metzger A. et al.: Angew. Chem. Int. Ed. 49, 4665-4668 (2010)