Die Bibliothek im Körper

Wie das Epigenom unsere Gene steuert

  • Abb.1: Schematische Darstellung der DNA-Methylierung und Histonwicklung als epigenetische Haupt-Steuerungsinstrumente der Gen-Aktivierung. Wenn sich an den Startpunkten von Genen (Promotor) Methylgruppen anlagern, ist das Gen für eine Aktivierung stillgelegt. Andernfalls ist es lesbar, so dass Genprodukte wie bspw. Proteine entstehen können. Geschützt ist der Genstrang ebenfalls, wenn die Histone, um die er gewickelt ist, eng beieinander liegen. Wird die Wicklung gelockert, werden Gene zugänglich.Abb.1: Schematische Darstellung der DNA-Methylierung und Histonwicklung als epigenetische Haupt-Steuerungsinstrumente der Gen-Aktivierung. Wenn sich an den Startpunkten von Genen (Promotor) Methylgruppen anlagern, ist das Gen für eine Aktivierung stillgelegt. Andernfalls ist es lesbar, so dass Genprodukte wie bspw. Proteine entstehen können. Geschützt ist der Genstrang ebenfalls, wenn die Histone, um die er gewickelt ist, eng beieinander liegen. Wird die Wicklung gelockert, werden Gene zugänglich.
  • Abb.1: Schematische Darstellung der DNA-Methylierung und Histonwicklung als epigenetische Haupt-Steuerungsinstrumente der Gen-Aktivierung. Wenn sich an den Startpunkten von Genen (Promotor) Methylgruppen anlagern, ist das Gen für eine Aktivierung stillgelegt. Andernfalls ist es lesbar, so dass Genprodukte wie bspw. Proteine entstehen können. Geschützt ist der Genstrang ebenfalls, wenn die Histone, um die er gewickelt ist, eng beieinander liegen. Wird die Wicklung gelockert, werden Gene zugänglich.
  • Dr. Francesco Neri  ist Preisträger des renommierten Sofja-Kovalevskaja-Preises der Alexander-von-Humboldt-Stiftung und baut mit dem Preisgeld derzeit eine Juniorforschungsgruppe zur „Epigenetik des Alterns“ am Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) in Jena auf. Der ursprünglich aus der Toskana stammende Epigenetiker hat in Siena zunächst Molekularbiologie studiert, bevor er in Biotechnologie promovierte. Nach Forschungs-aufenthalten in Nijmegen (Niederlande) und Turin (Italien) ist er seit Sommer 2017 am FLI.

Warum sehen eineiige Zwillinge nicht gleich aus? Warum führen Hungersnöte zur überdurchschnittlichen Entwicklung von Erkrankungen oder einer verlängerten Lebensspanne? Warum macht Stress krank? All diese Fragen haben einen gemeinsamen Nenner: Die veränderliche Lesbarkeit unserer DNA – das Epigenom. Ähnlich wie in einer Bibliothek regelt es, wer wann Zugang zu welchen Informationen hat. Es ermöglicht damit komplexes Leben, ist aber gleichzeitig Basis für die Entstehung vieler Krankheiten.

Der Bauplan unseres Körpers steckt in jeder unserer Zellen. Er ist in der DNA verschlüsselt und gliedert sich in einzelne Gene, die individuelle Eigenschaften bestimmen. Damit in jedem Gewebe auch nur gewebespezifische Zellen mit festgelegten Eigenschaften gebildet werden, ist die Gen-Aktivierung streng geregelt – durch chemische Modifikationen der DNA, die man in ihrer Gesamtheit als „Epigenom“ bezeichnet. Das Epigenom ist damit gewissermaßen die Bibliothek unseres Körpers, die die theoretisch verfügbaren Informationen kategorisiert und nur bestimmte Bereiche zugänglich macht. Ein Beispiel für diese chemische Modifikation ist die DNA-Methylierung. Dabei werden Methylgruppen enzymatisch an Gene angelagert, die dadurch für die Gen-Aktivierung stillgelegt sind (Abb.1). Neueste Studien belegen zudem, dass Methylgruppen neben der Stilllegung von Genen eine wichtige Funktion bei der korrekten Auslese und Nutzung der Erbinformationen erfüllen, indem sie konkret den Start eines Gens (sog. Promotor) markieren [1]. Auch die Wicklung des langen DNA-Strangs um sogenannte Histone ist ein epigenetischer Mechanismus, der die Auslese von Genabschnitten reguliert: eng gewickelt, sind sensible Informationen vor dem Auslesen geschützt. Für eine Transkription, also das Auslesen, muss die Wicklung enzymatisch gelockert werden.

Veränderungen im Laufe des Lebens
Das Epigenom unterliegt ebenso wie die DNA im Laufe des Lebens Veränderungsprozessen: Die Anlagerung von Methylgruppen schlägt fehl oder erfolgt an falschen Stellen, Genabschnitte werden irrtümlich ausgelesen, oder die langen DNA-Stränge sind nicht mehr korrekt und eng genug um die Histone gewickelt.

Insbesondere im Alter werden so Informationen zugänglich, die eigentlich unter Verschluss bleiben sollten, lassen Organerhalt und Gewebefunktionen nach. Gleichzeitig steigt das Risiko, an Krankheiten wie Krebs zu erkranken. Dies geschieht beispielsweise, wenn in Krebszellen der Genabschnitt, der die Vermehrung verhindert (Tumor-Supressor-Gen), durch Methylierung stillgelegt wird. Zahlreiche Studien konnten zeigen, dass Darmstammzellen und Stammzellen des blutbildenden Systems (hämopoetische Stammzellen, HSZ) oft die Zellen sind, in denen der Krebs entsteht. Folglich sind Dickdarmkrebs und Leukämien die häufigsten und tödlichsten Tumorerkrankungen, die mit zunehmendem Alter vermehrt auftreten.
Wie stark der Mensch mit zunehmendem Alter von epigenetischen Veränderungen betroffen ist, lässt sich gut anhand neuer Studien zeigen. In blutbildenden Stammzellen (HSZ) etwa zeigt sich bei mehr als 10% der Menschen über 70 ein verändertes Epigenom. Die betroffenen Stammzellen häufen epigenetische Schäden an, die ihnen einen Wachstumsvorteil verschaffen, so dass sie sich im Blut ausbreiten – die Mutationen entwickeln eine sogenannte klonale Dominanz. Warum sich mutierte Stammzellen auf diese Weise einen Vorteil verschaffen, ist noch weitestgehend unverstanden. Die Betroffenen weisen aber  eine um 40% höhere Wahrscheinlichkeit auf, in den nächsten acht Jahren zu versterben [2], und ihr Risiko, an Blutkrebs zu erkranken, ist 13 Mal so hoch wie bei Menschen ohne epigenetisch veränderte HSZ [3]. Bemerkenswert sind diese Ergebnisse deshalb, weil sie bereits vor Auftreten irgendwelcher Symptome Hinweise auf den weiteren Alternsprozess geben.
Auch die Regenerationsfähigkeit von Muskeln im Alter wird durch Veränderungen am Epigenom beeinflusst. So wird in Mäusen das Gen „Hoxa9“ – das eigentlich nur in der embryonalen Entwicklung eine Rolle spielt und danach stillgelegt ist – in alten Muskelstammzellen nach einer Verletzung plötzlich wieder stark aktiviert, was die Regenerationsfähigkeit alter Muskeln einschränkt. Offensichtlich werden dabei Informationen zugänglich, die eigentlich unter Verschluss bleiben müssten [4].
Vor diesem Hintergrund gewinnt die Epigenetik – die Wissenschaft der Erforschung des Epigenoms – besonders in der Alternsforschung immer mehr an Bedeutung. Und sie gibt Hoffnung. Denn während genetische Mutationen irreversibel sind, können epigenetische Veränderungen chemisch rückgängig gemacht werden – ein möglicher Ansatzpunkt für Therapien im Kampf gegen Krebs oder andere alternsbedingte Krankheiten.

Äußere Einflüsse
Eine Reihe von Studien konnte in den letzten Jahren zeigen, dass jeder äußere Einfluss auf den Körper zu Veränderungen im Epigenom führen kann. Besonders der Ernährung und psychosozialen Stressfaktoren wird ein Effekt auf ein verändertes Ablesen der DNA nachgesagt. Bei Bienen beispielsweise entscheidet allein die Ernährung darüber, ob eine Bienenlarve zur Königin oder zur Arbeiterin wird [5]. Bei Ratten konnte nachgewiesen werden, dass ein vermindertes soziales Bindungsverhalten der Muttertiere zu einer Beeinträchtigung der hormonellen Stresstoleranz der Jungtiere führte [6].
Auch beim Menschen geht man davon aus, dass äußere Einflüsse insbesondere im frühkindlichen Alter die weitere Entwicklung beeinflussen. So neigen Kinder, die den Holländischen Hunger im 2. Weltkrieg erleben mussten, als Erwachsene überdurchschnittlich oft an Übergewicht [7]. Auch eine verlängerte Lebensspanne bei Menschen, deren Vorfahren Hungerzeiten erfahren hatten, gibt einen Hinweis auf den Einfluss und die Vererbbarkeit epigenetischer Veränderungen [8]. Bei vielen psychologischen und psychiatrischen Erkrankungen gibt es ebenfalls Hinweise auf Veränderungen im Epigenom [9]. Zigarettenrauch, Alkohol, Entzündungen, die Zusammensetzung des Mikrobioms, Umwelteinflüsse wie Strahlung – die Liste der äußeren Faktoren, die unser Epigenom verändern, ist lang. Doch konkrete Nachweise zu Funktionsweise und Stärke der Einflussfaktoren stehen noch aus.

Technische Herausforderungen
Dafür gibt es einen einfachen Grund: Die epigenetische Analyse adulter Stammzellen ist technisch eine große Herausforderung. Besonders schwierig ist es, adulte Stammzellen vom umliegenden Gewebe zu isolieren und dann das gesamte Genom nach abnormen Veränderungen zu durchsuchen. Vor allem bei Darmstammzellen funktioniert das schlecht. Hinzu kommt, dass die Anzahl adulter Stammzellen in allen Geweben ohnehin vergleichsweise gering ist. Technische Entwicklungen der vergangenen Jahre machen es mittlerweile möglich, das Methylierungsprofil einzelner Zellen zu analysieren. Allerdings ist dafür die genomweite Analyse von etwa 3 Billionen Basenpaaren mittels Next-Generation-DNA-Sequenzierung nötig – einer nach der Jahrtausendwende entwickelten Methode, die bis heute zu den teuersten der biomedizinischen Forschung zählt. Zudem sind für die detaillierte Erforschung von Veränderungen in der Histonwicklung nach wie vor tausende Proben notwendig, um aussagekräftige Daten zu erhalten.

Ausblick
Die Genetik hat sich seit der Entschlüsselung des menschlichen Genoms kurz nach der Jahrtausendwende rapide entwickelt. Die Epigenetik als Forschungsdisziplin hingegen steht noch ganz am Anfang. Denn während es „nur“ ein menschliches Genom gibt, das in seiner Wirkungsweise und Zusammensetzung schon enorm komplex ist, ist das Epigenom individuell verschieden und entsprechend divers. Die Erforschung des Epigenoms aller verschiedenen Zell- und Gewebetypen im Normalzustand, aber auch während Altern und Krankheit, wird in den kommenden Jahren einen enormen Kraft- und Zeitaufwand erfordern. Doch der Ansatz ist vielversprechend und lohnenswert. Denn das Epigenom sorgt dafür, dass Zellen ihre Identität als gewebespezifische Zellen behalten; die  Steuerung des Epigenoms wird für die konventionelle Medizin, aber auch für die Regenerations- und Individualmedizin bis hin zur Krebstherapie eine entscheidende Rolle einnehmen.
Schon heute wird in der Krebstherapie über die Analyse epigenetischer Marker die individuelle Zusammensetzung von Chemotherapien optimiert, denn viele Medikamente zielen auf konkrete Veränderungen am Epigenom ab. Eine aktuelle Studie zeigt zudem, dass Medikamente, die in Tumorzellen epigenetische Veränderungen ausradieren sollen, gleichzeitig die Produktion unzähliger mysteriöser Genabschriften ankurbeln. Die Wirkstoffe aktivieren versteckte regulatorische Elemente in der DNA mit dem Potenzial, das Immunsystem anzuregen – ein bislang unbeachteter Effekt, der die Wirkung der Therapeutika in Zukunft verstärken kann [10]. Auch gibt es bereits Hinweise darauf, dass über die Analyse des Epigenoms von Blutstammzellen recht präzise das biologische Alter gemessen und mit dem chronologischen (rechnerischen) Lebensalter verglichen werden kann – ein Ansatzpunkt für mögliche Präventionsmaßnahmen [11]. In einer nicht allzu fernen Zukunft wird es vermutlich normal sein, in allen Lebensbereichen über epigenetische Analysen eine personalisierte und patientenspezifische Medizin zu entwickeln und damit dem Ziel eines langen, gesunden Lebens wieder ein Stück näher zu kommen.

Zusammenfassung
Die Epigenetik lässt für die kommenden Jahre vielversprechende Ergebnisse erwarten. Wenn die derzeitigen technologischen Herausforderungen zur Analyse epigenetischer Veränderungen überwunden sind, könnte die Epigenetik die Medizin in die Lage versetzen, Krankheitsprozesse individuell und patientengenau zu verstehen und therapierbar zu machen. Bleibt man im Bild der „Bibliothek im Körper“, dann wird der Arzt zum Bibliothekar, der die Ordnung in der epigenetischen Bibliothek des Lebens aufrechterhält.

Kontakt
Dr. Francesco Neri

Leiter der Juniorforschungsgruppe „Epigenetik des Alterns“
Leibniz-Institut für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)
Jena, Deutschland
francesco.neri@leibniz-fli.de
www.leibniz-fli.de, www.leibniz-fli.de/research/research-groups/neri/

Referenzen
[1] Neri F, Rapelli S, Krepelova A, Incarnato D, Parlato C, Basile G, Maldotti M, Anselmi F, Oliviero O. Intragenic DNA methylation prevents spurious transcription initiation. Nature 2017, 543(7643): 72-77. DOI: 10.1038/nature21373  
[2]  Jaiswal S, Fontanillas P, Flannick J, Manning A, Grauman PV, Mar BG, Lindsley RC, Mermel CH, Burtt N, Chavez A, et al. Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes. N. Engl. J. Med. 2014, 371: 2488-2498. 10.1056/NEJMoa1408617
[3]  Genovese G, Kähler AK, Handsaker RE, Lindberg J, Rose SA, Bakhoum SF, Chambert K, Mick E, Neale BM, Fromer M, et al. Clonal hematopoiesis and blood-cancer risk inferred from blood DNA sequence. N. Engl. J. Med. 2014, 371: 2477-2487. DOI: 10.1056/NEJMoa1409405
[4] Schwörer S, Becker F, Feller C, Baig AH, Köber U, Henze H, Kraus JM, Xin B, Lechel A, Lipka DB, Varghese CS, Schmidt M, Rohs R, Aebersold R, Medina KL, Kestler HA, Neri F, von Maltzahn J, Tümpel S, Rudolph KL. Epigenetic stress responses induce muscle stem cell aging by Hoxa9 developmental signals. Nature 2016, 540(7633): 428-432. DOI: 10.1038/nature20603 
[5] Chittka A, Chittka L. Epigenetics of Royalty. PLoS Biol 2010, 8(11): e1000532. DOI: 10.1371/journal.pbio.1000532
[6] Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA, D'Alessio AC, Sharma S, Seckl JR, Dymov S, Szyf M, Meaney MJ. Epigenetic programming by maternal behavior. Nat Neurosci. 2004, 7(8): 847-54. DOI: 10.1038/nn1276 
[7] Ahmed F. Tales of Adversity, Nature 2010, 468: 20. DOI: 10.1038/468S20a 
[8] Bygren LO, Kaati G, Edvinsson S. Longevity determined by paternal ancestors’ nutrition during their slow growth period. Acta Biotheoretica 2001, 49(1): 53-59. DOI: 10.1023/A:1010241825519
[9] Roth TL. Epigenetic mechanisms in the development of behavior: advances, challenges, and future promises of a new field. Dev Psychopathol. 2013, 25(4, Pt 2): 1279-1291. DOI: 10.1017/S0954579413000618 
[10] Brocks D, Schmidt CR, Daskalakis M, Jang HS, Shah NM, Li D, Li J, Zhang B, Hou Y, Laudato S, Lipka DB, Schott J, Bierhoff H, Assenov Y, Helf M, Ressnerova A, Islam MS, Lindroth AM, Haas S, Essers M, Imbusch CD, Brors B, Oehme I, Witt O, Lübbert M, Mallm JP, Rippe K, Will R, Weichenhan D, Stoecklin G, Gerhäuser C, Oakes CC, Wang T, Plass C. DNMT and HDAC inhibitors induce cryptic transcription start sites encoded in long terminal repeats. Nature Genetics 2017 (Epub ahead of print, June 12). DOI: 10.1038/ng.3889 
[11] Petkovich DA, Podolskiy DI, Lobanov AV, Lee SG, Miller RA, Gladyshev VN. Using DNA Methylation Profiling to Evaluate Biological Age and Longevity Interventions. Cell Metab. 2017, 25(4): 954–960.e6. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.03.016 
 

F. Neri im Interview mit Radio F.R.E.I.:
 

Mehr Infos zu Epigenetik:

 

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