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Gentherapie: Retrovirale Viren gegen Hirntumoren

22.07.2011
Abb. 1. Unterschied zwischen replikationskompetenten- und defizienten retroviralen Vektoren. Wie in der Grafik schematisch dargestellt, vermag nur der replikationskompetente Vektor (RMLV, vom Murinen Leukämievirus stammend) den Tumor zur Gänze zu infizieren und so durch Expression des therapeutischen Gens eine vollständige Tumorregression herbeizuführen.
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Abb. 1. Unterschied zwischen replikationskompetenten- und defizienten retroviralen Vektoren. Wie in ... Abb. 2. ACE-GFP Vektorausbreitung in humanen Zelllinien in vitro. Untersuchung verschiedener ... Abb. 3. Kaplan-Meier-Überlebenskurve. Therapie des orthotopen Glioblastoms im immunkompetenten ... 

Das Glioblastoma multiforme (WHO-Klassifikation Grad IV Glioma), stellt nicht zuletzt aufgrund seines infiltrativen Wachstums und der hohen Heterogenität den aggressivsten primären malignen Hirntumor dar und gilt bis heute - trotz der partiellen Erfolge der Radiochemotherapie mit Temozolomid (Temodal) - als unheilbar.

Die somatische Gentherapie hat sich in den letzten Jahren in der experimentellen Onkologie als vielversprechender Hoffnungsträger erwiesen. Replikationskompetente Retroviren fungieren hierbei als Gen-Fähren (Vektoren), sie beherbergen das Gen für die Expression des Enzyms Cytosindeaminase, verantwortlich für die Konvertierung der Prodroge 5-Fluorocytosin (5-FC) in das hochwirksame Chemotherapeutikum 5-Fluorouracil.

Wie also kann eine solche Katalyse im Patienten zu therapeutischem Erfolg führen?

In einem ersten Behandlungsschritt wird der retrovirale Vektor intracranial injiziert, beispielsweise anlässlich der operativen Tumorextirpation (in diesem Falle erfolgt die Applikation in die Kavität). Der Vektor infiziert in den darauffolgenden Tagen nur sich teilende Zellen, die Tumorzellen. Die per-os-Einnahme der Prodroge 5-FC etwa eine Woche später, markiert den Beginn des zweiten Behandlungsschritts. Der Wirkstoff kann problemlos die Blut-Hirn-Schranke passieren, im Gehirn / im Tumor kommt es nun zur erwünschten Konvertierung in 5-FU, da Cytosindeaminase bereits permanent von den Gliomazellen exprimiert wird. Das Chemotherapeutikum wird fortan solange ‚aktiviert', solange es noch Tumorzellen gibt.
Bisherige in vitro-Experimente belegen die effektive Virusausbreitung sowohl in humanen (U-87MG, LN-229, T-98G, A-172, u.a.) als auch in murinen Zellinien. Erste in vivo-Versuche in syngenen, orthotopen Glioma-Modellen in immunkompetenten Mäusen (BALB/c - CT26 und B6C3F1 - Tu2449) zeigten einen signifikanten Überlebensvorteil der therapierten Gruppe (einmalige Vektor-Administration gefolgt von systemischen 5-FC Behandlungszyklen) gegenüber der Placebo-Kontrolle: Es zeigte sich eine Verbesserung der medianen Survival-Rate bis zu mindestens sechs Monaten, wohingegen die Kontroll-Tiere nur annähernd 30 Tage überlebten. Parallel dazu wurden Studien bezüglich der Biodistribution in Mäusen und Hunden geführt.

Über sechs Monate hinweg konnte so gut wie keine Virusverbreitung ausserhalb des Tumors detektiert werden.

Mit Spannung werden nun die für 2010/2011 geplanten klinischen Studien Phase I/II (Dosisfindungsstudien) erwartet.

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