Strukturaufklärung synthetischer Cannabinoide: Das „Spice-Phänomen“

  • Abb. 1: Strukturformel-Beispiele der unterschiedlichen Klassen potentieller synthetischer Cannabinoide (angelehnt an ACMD report on the major cannabinoid agonists, 2009).Abb. 1: Strukturformel-Beispiele der unterschiedlichen Klassen potentieller synthetischer Cannabinoide (angelehnt an ACMD report on the major cannabinoid agonists, 2009).
  • Abb. 1: Strukturformel-Beispiele der unterschiedlichen Klassen potentieller synthetischer Cannabinoide (angelehnt an ACMD report on the major cannabinoid agonists, 2009).
  • Abb. 2: Ausschnitt aus der 2D-NMR 1H,13C-long-range-Korrelation des potentiellen Metaboliten A (= 5-OH-JWH-073) zur Zuordnung der Absorption von C-2 des Indol-Rests (Abszisse: 1H-, Ordinate: 13Cchemische Verschiebung). Da unabhängig nachgewiesen wurde, dass C-2 ein Wasserstoffatom trägt, folgt die Verknüpfung der 1-Naphthoyl-Gruppe mit Position 3 des Indol-Rests.

Der Ursprung des Phänomens der synthetischen Cannabinoide als Designerdrogen lässt sich nicht mehr eindeutig eruieren. Eine wichtige Rolle für den späteren weltweiten „Erfolg“ spielen jedoch vermutlich Entwicklungen in England, speziell im Londoner „Szeneviertel“ Camden Market. Das Auftreten von „Spice“ fällt in eine Zeit, kurz nachdem im Vereinigten Königreich „Magic Mushrooms“ (psilocybinhaltige Pilze) als Drogen der Klasse A kategorisiert wurden (übrigens in UK dieselbe Kategorie, in der auch „harte“ Drogen wie Kokain und Heroin gelistet sind) und somit jeglicher Besitz bei Haftstrafe verboten wurde (18. Juli 2005).

Diese Gesetzesänderung war nötig, da ab den frühen 2000er Jahren und bis zu diesem Zeitpunkt findige Händler eine Gesetzeslücke ausnutzten, wonach der Handel / Verkauf der Substanz Psilocybin und getrockneter/verarbeiteter Magic Mushrooms verboten war, nicht jedoch der von frischen Pilzen mit diesem Wirkstoff.

Eine zentrale Rolle als Großhändler in diesem schnell wachsenden Markt von Magic Mushrooms spielte dabei eine Firma mit dem bezeichnenden Namen „The Psyche Deli“. Bereits in der Diskussion um das Verbot der Magic Mushrooms wurde deutlich, dass die Großhändler, insbesondere auch „The Psyche Deli“ erkannt hatten, dass es offensichtlich einen riesigen Bedarf an sog. „Legal Highs“ gibt. Diese Nachfrage scheint besonders angetrieben durch den Wunsch nach „Recreational Highs“, ohne dabei offensichtliche Pfade des Illegalen zu beschreiten noch sich bei der Beschaffung auf ein wie auch immer geartetes kriminelles Milieu einzulassen.

Kräutermischungen als Modedroge

Infolge dieser Ereignisse berichteten englische Printmedien seit Anfang 2006 von „Spice“, einer Kräutermischung, die als „smoking blend“ in Londoner Headshops verkauft wurde. Nach den „Magic Mushrooms“ also ein neues Produkt der Firma „The Psyche Deli“ und im folgenden aufgrund seines legendären Erfolges und seiner Popularität namensgebend für eine neue Klasse von, wie sich später herausstellen sollte, synthetischen Designerdrogen. Das besondere an „Spice“ sind neben der professionellen Aufmachung in verschweißten Hochglanz-Ziplock-Beutelchen mit auffälligem Design eine Zutatenliste und manchmal Warnhinweise.

Die Zutatenliste liest sich wie das Who is Who von exotischen Pflanzen mit teilweise mystischem Ruf althergebrachter Schamanendrogen, aber allesamt ohne Legalitätseinschränkung.

Die Kräutermischung wurde zusätzlich als Räucherwerk/Raumduft beschrieben und als nicht für den menschlichen Konsum bezeichnet, um somit einen freien Verkauf ohne Beschränkung zu fördern. Dem steht jedoch eine Vielzahl von User-Berichten und Videos im WWW entgegen, in denen der Gebrauch der Kräutermischungen detailliert erklärt wird (meist Inhalation durch Rauchen).

Das Internet als Informations- und Empfehlungsplattform wurde somit zu einem zweiten wichtigen Baustein für den Erfolg dieser neuen Modedroge. Dass die Kräutermischungen bis Ende 2008 frei verkauft werden konnten, liegt vor allem daran, dass bis dato pflanzenbasierte Drogen, mit Ausnahme von Cannabis, meist keine bzw. nur dubiose oder wenig erstrebenswerte Wirkung besaßen, nur von einem sehr eingeschränkten Personenkreis konsumiert wurden und daher bei der Überwachung durch Behörden keine große Rolle spielten.

Dies änderte sich jedoch mit Berichten über die massive Cannabis-ähnliche Wirkung dieses Produkts und Berichten in vielen Print- und Massenmedien sowie der Tatsache, dass in den Produkten jedoch keine bekannten natürlichen Cannabinoide nachweisbar waren.

Strukturaufklärung

Erst im Dezember 2008 und nahezu gleichzeitig konnten zwei Wirkstoffe, JWH-018 und CP 47,497-C8, aus diesen Produkten strukturell aufgeklärt werden (THC Pharm/Uni Freiburg). Zu diesem Zeitpunkt hatte das Produkt bereits so große Popularität erlangt, dass Engpässe im Handel auftauchten. Die Aufklärung der Strukturen brachte eine überraschende Erkenntnis. Bei den gefundenen Stoffen handelt es sich um synthetische Cannabinoide, die z.T. bereits seit Ende der 80er Jahre bekannt sind.

Es sind Substanzen, die nach Bekanntwerden der klassischen menschlichen Cannabinoidrezeptoren (CB1 und CB2) chemisch synthetisiert und in vitro auf CB1- und CB2- Rezeptor-Agonist-Wirkung getestet wurden. Während CB1 vor allem im menschlichen Gehirn exprimiert wird, kommen CB2-Rezeptoren vor allem auf Zellen des Immunsystems und blutbildenden Zelltypen vor. Die chemische Synthese war damals davon geleitet, Substanzen zu identifizieren, die möglichst spezifisch einen der beiden Rezeptoren ansprechen, um damit pharmazeutische Wirkungen der bekannten natürlichen Cannabinoide, wie z. B. Schmerzreduktion, zu erzielen, jedoch möglichst ohne dabei psychoaktive Wirkungen zu entfalten.

Die deutschen Behörden reagierten überraschend flexibel und unterstellten die nun bekannten Substanzen und einige „offensichtliche“ Analogen in einem Schnellverfahren erst vorläufig und später, mit einigen weiteren Substanzen, dauerhaft dem Betäubungsmittelgesetz (BtMG). Seitdem werden auf Empfehlung des Sachverständigenausschusses für Betäubungsmittel synthetische Cannabinoide nach und nach in Anlage II des BtMG gelistet und als verkehrsfähige, aber nicht verschreibungsfähige Betäubungsmittel eingestuft.

Somit ist jede Form der unerlaubten Herstellung, des Handels und des Besitzes untersagt. Im Zuge unserer ersten eigenen Spice-Analysen sowie der Identifizierung der synthetischen Cannabinoide als eigentliche Wirkstoffe der Räuchermischungen war zu vermuten, dass nach einem Verbot von einigen Einzelsubstanzen durch das BtMG neue Strukturanaloge in den Handel gebracht würden.

Für viele der synthetischen Cannabinoide sind zwar biologische CB1/CB2-Bindungskonstanten in der chemischen Literatur verfügbar (ironischerweise hilfreich für die gezielte Entwicklung neuer Räuchermischungen), jedoch nur sehr limitierte chemisch-spektroskopische Daten. Dies macht eine eindeutige Identifizierung mittels moderner chemischer Analysetechniken, speziell im Spurenbereich wie z. B. in Körperflüssigkeiten mittels GC-MS bzw. LC-MS schwierig und unsicher.

Aus diesem Grund synthetisierten wir einige mögliche Cannabinoide der Naphthoylindole (Abb. 2) um sie komplett chemischspektroskopisch zu charakterisieren. Die Basis bildet dabei die Hochfeld-NMR-Spektroskopie, mit deren Hilfe die Struktur der synthetisierten Moleküle eindeutig belegt wurde. Steht die Struktur einmal fest, können anschließend „molekulare“ Fingerprints mit anderen, empfindlicheren spektroskopischen Techniken, wie IR, EI-MS bzw. ESI-MS-MS der Moleküle erstellt und diese zusammen mit der Struktur in Datenbanken abgelegt werden.

Strukturanaloga umgehen das Betäubungsmittelgesetzt

Mit Hilfe dieser akkumulierten Daten gelang uns schnell der Nachweis (mittels GC-MS), dass nur wenige Wochen nach dem Verbot von JWH-018 (N-n-pentyl) neue Produkte auf dem Markt auftauchten, in denen statt dessen das N-n-butyl- Analoge JWH-073 enthalten war und somit das BtMG-Verbot umgangen wurde. Seit 2008 werden, mit anfänglich einer Verbindung (JWH-018), synthetische Cannabinoide als neue psychoaktive Substanzklasse in den jährlichen Reports des Europäischen Early Warning Systems von Europol mit hohen Zuwachsraten gelistet (EMCDDA: 2009: 9 Verbindungen; 2010: 11 Verbindungen).

Auch isolieren wir immer wieder neue synthetische Cannabinoide aus dem immer breiteren Sortiment unterschiedlicher Produkte. Die Räuchermischungen sind zwar aufgrund von lokalen Behördenkontrollen meist nicht mehr in Headshops verfügbar, können jedoch ohne Schwierigkeiten online bestellt und anonym über den Postweg geliefert werden.

Die Struktur der Moleküle erlaubt eine Vielzahl möglicher kleiner chemischer Modifikationen an verschiedenen Positionen, wobei auch isobare Verbindungen auftreten können, sodass massenspektrometrische Daten von bislang unbekannten Verbindungen in der Regel keine eindeutige Strukturzuordnung erlauben. Die Substanzen werden von uns deshalb klassisch nasschemisch aus den Kräutermischungen isoliert und ihre Strukturen mittels NMR aufgeklärt. Ähnlich ist die Situation bei potentiellen Metaboliten, die in Spuren nach dem Konsum von synthetischen Cannabinoiden in Körperflüssigkeiten auftauchen.

Aufgrund der sehr niedrigen Konzentrationen sind diese nur mit Chromatographie- gekoppelten massenspektroskopischen Techniken nachzuweisen. Da jedoch viele Stellen im jeweiligen Ausgangsmolekül durch Metabolismus modifizierbar sind, gelingt eine eindeutige Identifizierung nur nach der Synthese mit anschließender Strukturbestätigung durch NMR. Für einige mögliche Metabolite haben wir bereits Synthesen durchgeführt und die jeweiligen Zielmoleküle mittels NMR eindeutig charakterisiert.

Beispielsweise folgt die Struktur des hydroxylierten Metaboliten A NMR-spektroskopisch aus den folgenden Betrachtungen (Abb. 2). Die OH-Gruppe in Position 5 ruft bei den 13C-NMR-Absorptionsfrequenzen („chemischen Verschiebungen“) der Kohlenstoffatome C-4 bis C-7 charakteristische Änderungen relativ zu denen im nicht hydroxylierten Ausgangsmaterial hervor. Diese Änderungen sind aus Modellverbindungen (z. B. 5-Hydroxyindol) bekannt und sind nur mit dem gezeigten Isomer, nicht aber mit einem 4-, 6- oder 7-Hydroxy-Derivat vereinbar.

Die Frage, ob der 1-Naphthoyl-Rest mit C-2 oder C-3 der Indol-Einheit verknüpft ist, wird durch ein sogenanntes zweidimensionales 1H,13C-Korrelations-Experiment beantwortet, in welchem eine Wechselwirkung zwischen C-2 und den Wasserstoffkernen der NCH2-Gruppe beobachtet wird (Abb.2). Dies bedeutet, dass maximal drei chemische Bindungen zwischen C-2 und diesen Wasserstoffen liegen können. Dadurch kann die Absorption von C-2 identifiziert werden. Außerdem lässt sich mit derselben Technik nachweisen, dass C-2 ein Wasserstoffatom trägt.

Der Naphthoyl-Rest kann folglich nur an C-3 stehen. Die Erfahrungen der letzten Jahre zeigen deutlich, dass synthetische Cannabinoide ein beträchtliches Gefahrenpotential für die Gesundheit darstellen. Keine der Substanzen ist für den Humangebrauch getestet, geschweige denn zugelassen. Die dubiosen Herstellungspraktiken bergen sowohl in Reinheit und Zusammensetzung wie auch Konzentration der Wirkstoffe unkalkulierbare Risiken.

Neben drastischen Berichten von Intoxikationen werden in jüngster Vergangenheit auch zunehmend Suizide publik, die in Zusammenhang mit einem zeitnahen Konsum von synthetischen Cannabinoiden stehen. Aufgrund der heute schon verfügbaren Daten sind einige hundert potentielle Substanzen möglich, die die momentane Praxis der Einzelstoffunterstellung unter das BtMG als Katz- und Maus-Spiel erscheinen lassen.

Aus diesem Grund gibt es, ähnlich wie in Großbritannien, angestoßen durch den ACMD-Report, Überlegungen und Rechtsgutachten, die die gängige Praxis ändern und durch ein vielfach wirkungsvolleres Verfahren einer Stoffgruppenunterstellung ersetzen sollen. Dies wird zwar die nun einmal geöffnete „Büchse der Pandora“ in Bezug auf synthetische Cannabinoide nicht mehr rückgängig machen, erleichtert aber die Arbeit der überwachenden Behörden erheblich und würde damit den Zugang sensibler Zielgruppen (Jugendliche, junge Erwachsene) zu diesen Substanzen erheblich vermindern.

NMR-Spektroskopie

Für die nicht mit der Methode vertrauten Leser geben wir eine kurze Erläuterung. Bei der NMR- (= kernmagnetische Resonanz-)Spektroskopie macht man sich die Wechselwirkung von Atomkernen bestimmter Isotope, die einen Kernspin und damit ein magnetisches Moment aufweisen, mit einem Magnetfeld zu Nutze. Bei der NMR-Messung bringt man Substanzen, die solche Isotope (z. B. 1H) enthalten, in ein homogenes Magnetfeld großer Stärke (z. B. 14 Tesla). Dort besetzen die Kernspins im einfachsten Fall zwei unterschiedliche Energieniveaus, die ihrer parallelen und antiparallelen Orientierung relativ zur Feldrichtung entsprechen.

Zwischen den Energieniveaus lassen sich Übergänge („Umklappen” der Kernspins) induzieren, indem man elektromagnetische Strahlung (im obigen Fall mit einer Frequenz von ca. 600 MHz) auf die Probenlösung einwirken lässt. Die genaue Frequenz, die erforderlich ist, um den Umklappvorgang zu bewirken, hängt von der Umgebung, des Kerns im Molekül und damit von der Molekülstruktur ab. Aus empirischen Beziehungen zwischen Absorptionsfrequenzen („chemischen Verschiebungen”) im NMR-Spektrum und Teilstrukturelementen lassen sich Molekülstrukturen ableiten.

Die NMR-Spektren werden verkompliziert durch intramolekulare Wechselwirkungen benachbarter Kernspins, was zu Feinaufspaltungen von Absorptionslinien führt („Spin–Spin-Kopplung”). Diese Feinstruktur der Absorptionen enthält mannigfache Information über die relative Anordnung magnetischer Kerne in den Molekülen. Besondere Vorteile bieten NMR-Spektrometer mit hohen Magnetfeldstärken, weil hierdurch die Detektionsempfindlichkeit gesteigert (stärker unterschiedliche Besetzung der Energieniveaus, „Boltzmann-Verteilung”) und die spektrale Dispersion erhöht wird, was zur Vereinfachung der oft komplizierten Spektren führt.

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