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Metabolismusstudien
Elektrochemische Simulation von Metaboliten mit dem ROXY Potentiostat
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Langwierige in-vivo- oder in-vitro-Synthesen von Metaboliten können mit dem Roxy-Potentiostat durch Simulation in einer elektrochemischen Reaktorzelle durchgeführt werden. Die so erzeugten Metaboliten entsprechen denen, die in metabolischen in-vivo-Prozessen entstehen. Durch den ROXY Potentiostat gelingt die Erzeugung von Metaboliten in Sekunden, während dies in-vivo Tage oder Wochen in Anspruch nimmt. Ein weiterer Vorteil liegt in der Reinheit der gewonnenen Produkte. Es befinden sich keine störenden Zellbestandteile im Produkt, was zusätzliche Isolationsschritte vor der Analyse überflüssig macht. Die Reinheit der Proben verhindert zudem ungewollte Adduktbildungen mit anderen Zellbestandteilen. Der Potentiostat kann an jedes MS angeschlossen werden und ist optional als komplettes EC oder EC/LC System erhältlich. Das Produkt wurde mit dem GIT InnovationsAward 2010 ausgezeichnet.
Kernstück dieser Innovation ist eine Dünnschicht-Reaktor Zelle, in der Metaboliten von Arzneimitteln oder Xenobiotika elektrochemisch erzeugt werden. Anstelle der zeit- und arbeitsaufwändigen Untersuchung der Phase I und II Metaboliten in vivo (Tierstudien) oder in vitro (isolierte Leberzellen, Mikrosomen) wird hier schnell und einfach die Synthese in einer elektrochemischen Reaktorzelle durchgeführt und so die metabolischen Prozesse simuliert.
Die in der Reaktorzelle ablaufenden Reaktionen werden dabei exakt temperiert: die Zelle befindet sich in einem thermostatisierten Ofen. Im Roxy-Potentiostat können bis zu 4 Reaktorzellen angesteuert werden, wobei gleichzeitig unterschiedliche Arbeitselektrodenmaterialien (Gold, Platin, Glassy Carbon, Magic Diamond) und Potentiale genutzt werden können. Ein schneller und einfacher Wechsel der Arbeitselektrode ist möglich. Im Scanmodus kann das ideale Konversionspotentials zügig ermittelt werden (Voltammogramm).
Für die optimale Aktivierung des Elektrodenmaterials und die Säuberung der Arbeitselektrode steht auch ein gepulster Modus zur Verfügung. Der zum Einsatz kommende Potentialbereich ist sehr groß (+/- 5V) und wird durch die Software exakt gesteuert und unterstützt die Darstellung potentialabhäniger Massenspuren.
Aktuell steht jetzt auch eine präparative Zelle zur Verfügung. Diese neue µ-PrepCell weist ein Zellenvolumen von 11-12 µl auf. Die Arbeitselektrode ist entsprechend groß (12 x 30 mm) und dick (1.050 µm). Unter optimierten Bedingungen liegt die Metabolitenausbeute im µg-Bereich. Aufgrund des Dünnschichtprinzips tritt keine Adsorption auf. Folge und Fortschritt für die Forschung: Die matrixfreie gezielte Isolierung und Charakterisierung von Intermediaten ist möglich.
Durch diese innovativen Zellen in Verbindung mit den flexiblen Möglichkeiten des Potentiostaten gelingt die Gewinnung der Metaboliten innerhalb von Minuten. Die Geschwindigkeit ist nicht der einzige Vorteil. Die gewonnen Metabolite sind von einer Reinheit, die in-vivo- oder in-vitro- erzeugte Metaboliten nicht erreichen. Matrixeffekte treten bei dieser Technik nicht auf, aufwändige Reinigungsschritte entfallen, ebenso Adduktbildungen mit anderen Zellbestandteilen. Zudem ist eine direkte Identifikation der aktiven Zentren für Oxidativen Metabolismus im Zielmolekül möglich.
Die Analyse der so gewonnenen Metaboliten erfolgt per MS. Mit einer Spritzenpumpe wird das zu untersuchende Substrat die elektrochemische Reaktorzelle direkt in ein MS gepumpt und online analysiert. In der Reaktorzelle werden aus dem Substratmolekül durch elektrochemische Oxidation Abbauprodukte erzeugt, die komplementär zu den Substanzen sind, die durch oxidativen Metabolismus im klassischen Tierversuch bzw. durch Mikrosomenansätze zugänglich sind.
Das innovative Konzept der Roxy-Produktfamilie ist für unterschiedliche Einsatzgebiete hochinteressant. Neben der Synthese von Metaboliten, können Proteine und Peptide gezielt elektrochemisch gespalten werden. Ein weiteres Einsatzgebiet sind Forschungsprojekte im Bereich „oxidativer Stress", beispielsweise an DNA, oder Untersuchungen und Bewertungen der Stabilität unterschiedlicher Verbindungen (Wirkstoff-Protein-Bindungen). Auch wenn es um Signalverbesserungen im MS (neutrale Verbindungen) geht, kann diese Technik herangezogen werden. Das Einsatzspektrum dieser neuen Technik ist breit und zur Zeit noch Gegenstand intensiver Untersuchungen.
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Schlüsselwörter : Axel Semrau Elektrochemie GIT InnovationsAward 2010 Metaboliten Pharma Redoxreaktionen Synthese Xenobiotika
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