Dreikomponenten-Kupplung über radikalisch-ionische Kreuzungsreaktion von Vinyl-Bor-At-Komplexen

Radikalisch-ionische Kreuzungsreaktion von Vinyl-Bor-At-Komplexen

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  • Abb. 1: Reaktivität von Vinyl-Bor-At-Komplexen.
  • Abb. 2: Mechanistische Überlegungen und Berechnungen.
  • Abb. 3: Überblick der Substratbreite.
Vinylboronsäureester und deren Bor-At-Komplexe sind extrem wertvolle Substrate in der organischen Synthesechemie [1]. Ihre Herstellung ist einfach und verschiedene Derivate sind kommerziell erhältlich. Besonders verbreitet werden derartige Bor-Verbindungen in C−C-Bindungsknüpfungen eingesetzt. Das wohl prominenteste Beispiel ist die 2010 mit dem Nobelpreis ausgezeichnete Suzuki-Miyaura-Kupplung, in welcher Bor-At-Komplexe als Transmetallierungsreagenzien in Übergangsmetall-katalysierten Kreuzkupplungen eingesetzt werden (Abb. 1, A) [2]. Bei dieser Kupplungsreaktion handelt es sich um eine Zweikomponenten-Reaktion bei der eine neue C−C-Bindung geknüpft wird.
 
Einleitung
 
2016 präsentierten Morken et al. einen eleganten Ansatz, indem in situ generierte Vinyl-Bor-At-Komplexe eine Palladium-katalysierte konjunktive Dreikomponenten-Reaktion eingehen (Abb. 1, B) [3]. Im Gegensatz zur Suzuki-Miyaura-Kupplung werden zwei C−C-Bindungen geknüpft und die wertvolle Bor-Funktionalität bleibt im Produkt erhalten. In einer kürzlich in Science erschienenen Arbeit stellten Studer et al. eine radikalisch-ionische Kreuzungsreaktion von Vinyl-Bor-At-Komplexen mit Alkyl-Radikalen vor, bei der durch eine radikalische Additionsreaktion eine ionische 1,2-R-Wanderung induziert wird (Abb. 1, C) [4]. Der neuartige Ansatz ist komplementär zur Morken-Reaktion: Während in der Palladium-katalysierten Variante eine β-Arylierung der Vinyleinheit erzielt wird, ermöglicht der radikalische Ansatz eine β-Alkylierung der Vinylgruppe. Bemerkenswerter Weise läuft der radikalisch-ionische Prozess ohne Anwesenheit teurer Übergangsmetalle ab, was die Kosten der gesamten Sequenz stark reduziert.
 
Reaktionsdesign
 
Bei der Entwicklung der neuen Kaskade wurde angenommen, dass die elektronenreiche Doppelbindung von Vinyl-Bor-At-Komplexen, insbesondere für elektrophile Kohlenstoff-Radikale, als effizienter Radikalakzeptor fungiert. In ersten Studien wurden daher vor allem Perfluoralkyliodide (Rf-I) als C-Radikalvorläufer untersucht.

Fluor-Substituenten zählen zu den privilegierten Struktureinheiten in der Medizinalchemie und werden daher in vielen Wirkstoffen und Agrochemikalien gezielt eingebaut [5-8]. Das C-Radikal Rf· kann entweder durch Iod-Abstraktion von Rf-I oder durch Ein-Elektronenreduktion erzeugt werden. Die Addition des elektrophilen Perfluoralkylradikals an die β-Position der Vinyl-Einheit des Bor-At-Komplexes führt zur Bildung des entsprechenden Adduktradikalanions I, welches anschließend  nach zwei unterschiedlichen Reaktionspfaden weiterreagieren kann (Abb. 2). In einem Elektronen-katalysierten Prozess [9] (outer sphere Elektronentransfer, Abb. 2, A) führt eine Ein-Elektronen-Oxidation des Adduktradikals I durch das Perfluoralkyliodid zum Zwitterion II, wobei ein Perfluoralkylradikal Rf· cogeneriert wird und die Radikalkette fortpflanzt. Zwitterion II unterliegt anschließend einer 1,2-R-Wanderung und liefert das gewünschte Produkt III. Alternativ wäre der Verlauf nach einem Atomtransfermechanismus (inner sphere Elektronentransfer, Abb. 2, B) denkbar, in welchem Adduktradikal I ein I-Atom von Rf-I abstrahiert. Das dabei gebildete Atomtransferprodukt IV unterliegt anschließend einer ionischen 1,2-R-Wanderung, welche vermutlich durch das Gegenion M+ unterstützt wird. Welcher der beiden Reaktionspfade abläuft, hängt maßgeblich von dem Reduktionspotential der Alkylhalogenidvorläufer ab [10]. Unterstützende Dichtefunktionaltheorie-(DFT)-Rechnungen [4] lassen beide Mechanismen möglich erscheinen (Abb. 2, C): im (endotherm gebildeten) Komplex I·CF3 ist ein Elektronentransfer aus dem einfach besetzten HOMO in das σ*-Orbital der C-I Bindung aufgrund der räumlichen Nähe der Orbitale leicht möglich, auch wenn die genaue Berechnung der Geschwindigkeit aufgrund der barrierelosen Umlagerung von II zum Produkt III nicht berechnet wurde. Auch der inner sphere Mechanismus B kann nicht ausgeschlossen werden: die Barriere des Iodatom-Transfers in I·CF3 ist gering und die anschließende Umlagerung der Alkyliod-Zwischenstufe IV schneller als der Rücktransfer des Halogenatoms.

 
Herstellung von Bor-At-Komplexen in situ
 
Die Herstellung der Bor-At-Komplexe erfolgte in situ durch Umsetzung der Vinylboronsäurepinakolester mit den entsprechenden Organolithiumverbindungen in Et2O bei 0°C. Die Bor-At-Komplexe wurden ohne weitere Aufreinigung durch einfaches Entfernen des Lösungsmittels isoliert. Nicht kommerzielle Organolithumverbindungen können durch Halogen-Lithium-Austausch hergestellt werden. Unter optimierten Reaktionsbedingungen wurden die Bor-At-Komplexe anschließend in MeCN mit unterschiedlichen Alkyliodiden in Anwesenheit des Initiators Triethylboran (BEt3) bei 80°C umgesetzt. Im ersten Teil der Arbeit wurden verschiedene Sequenzen entwickelt mit denen die gebildeten Alkylboronsäurepinakolester in einem Reaktionsgefäß zu wertvollen Folgeprodukten umgesetzt werden (Abb. 3, A). Dabei wurden zunächst verschiedene Perfluoralkyliodide F2n+1CnI in Kombination mit Vinylboronsäurepinakolester und diversen Organolithiumverbindungen (Alkyl und Aryl) umgesetzt und die erhaltenen Boronsäureester direkt zu den entsprechenden Alkoholen 1 oxidiert. Die neue Methode eignet sich ebenfalls für die Herstellung von tertiären Alkoholen. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die radikalisch-ionische Kreuzungsreaktion auch mit nicht-fluorierten C-Radikalen durchgeführt werden kann. Dazu erfolgte die Umsetzung verschiedener Bor-At-Komplexe mit α-Iodestern. Die nach der Oxidation der Boronsäureester erhaltenen sekundären und tertiären Alkohole wurden im selben Reaktionsgefäß durch Behandlung mit Säure zu den entsprechenden γ-Lactonen 2 umgesetzt. Die entwickelte Sequenz stellt damit einen neuartigen Zugang zu wertvollen γ-Butyrolactonen dar, welche verbreitet in verschiedenen Obstsorten sowie in Whisky und Cognac als Aromastoffe anzutreffen sind. Ebenfalls geeignete Substrate für die Dreikomponenten-Kaskade sind Iodacetonitrile, welche nach milder Oxidation mit Natriumperborat den Zugang zu γ-Hydroxynitrilen 3 eröffnen. 
 
Neben den gezeigten direkten oxidativen Aufarbeitungen kann die Sequenz nach der radikalisch-ionischen Kreuzungsreaktion gestoppt werden und Alkylboronsäurepinakolester 4 isoliert werden (Abb. 3, B) Neben α- können dabei auch β-substituierte Vinyl Bor-At-Komplexe als Radikalakzeptoren eingesetzt werden.
 
Zusammenfassung
 
Die beschriebene Arbeit zeigt das große Potential von Alkenyl-Bor-At-Komplexen als effiziente Radikalakzeptoren in atomökonomischen Dreikomponenten-Kupplungen und eröffnet neue Möglichkeiten radikalisch-ionischer Kreuzungsreaktionen.
Autoren
Marvin Kischkewitz1, Christian Mück-Lichtenfeld1, Armido Studer1

 

Zugehörigkeit
1Westfälische Wilhelms-Universität Münster, Organisch-Chemisches Institut, Münster, Deutschland
 
Kontakt 
Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Organisch-Chemisches Institut
Münster, Deutschland
studer@uni-muenster.de
 

Referenzen
[1] N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, Tetrahedron Lett. 20, 3437–3440 (1979). doi:10.1016/S0040-4039(01)95429-2
[2] N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457–2483 (1995). doi:10.1021/cr00039a007
[3] L. Zhang, G. J. Lovinger, E. K. Edelstein, A. A. Szymaniak, M. P. Chierchia, J. P. Morken, Science 351, 70–74 (2016). doi:10.1126/science.aad6080
[4] M. Kischkewitz, K. Okamoto, C. Mück-Lichtenfeld, A. Studer, Science, 355, 936−938 (2017). doi:10.1126/science.aal3803]
[5] K. Müller, C. Faeh, F. Diederich, Science 317, 1881–1886 (2007). doi:10.1126/science.1131943
[6] S. Purser, P. R. Moore, S. Swallow, V. Gouverneur, Chem. Soc. Rev. 37, 320–330 (2008). doi:10.1039/B610213C
[7] T. Liang, C. N. Neumann, T. Ritter, Angew. Chem. Int. Ed. 52, 8214–8264 (2013). doi:10.1002/anie.201206566
[8] A. Studer, Angew. Chem. Int. Ed. 51, 8950–8958 (2012). doi:10.1002/anie.201202624
[9] A. Studer, D. P. Curran, Nature Chem. 6, 765–773 (2014). doi:10.1038/nchem.2031
[10] A. Studer, D. P. Curran, Angew. Chem. Int. Ed. 55, 58−102 (2016). doi:10.1002/anie.201505090

 

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