Inline Prozesskontrolle

Entscheidungen durch die Reaktionsverlaufsanalyse

  • Abb. 1: Schematische Darstellung der Folge von Informationslücken, wenn Reaktionen unbeaufsichtigt ablaufen. Links: Können Reaktionsproben nicht regelmässig entnommen werden, sind unvollständige Datensätze die Folge. Rechts: Die automatische Probenahme verhindert Informationslücken: Der Anstieg der Verunreinigung 1 (orangefarbene Linie) um 21 Uhr wurde eindeutig erfasst.Abb. 1: Schematische Darstellung der Folge von Informationslücken, wenn Reaktionen unbeaufsichtigt ablaufen. Links: Können Reaktionsproben nicht regelmässig entnommen werden, sind unvollständige Datensätze die Folge. Rechts: Die automatische Probenahme verhindert Informationslücken: Der Anstieg der Verunreinigung 1 (orangefarbene Linie) um 21 Uhr wurde eindeutig erfasst.
  • Abb. 1: Schematische Darstellung der Folge von Informationslücken, wenn Reaktionen unbeaufsichtigt ablaufen. Links: Können Reaktionsproben nicht regelmässig entnommen werden, sind unvollständige Datensätze die Folge. Rechts: Die automatische Probenahme verhindert Informationslücken: Der Anstieg der Verunreinigung 1 (orangefarbene Linie) um 21 Uhr wurde eindeutig erfasst.
  • Abb. 2: Mit UPLC ermittelte Konzentrationen des Produkts (Grün) und des Ausgangsmaterials (Blau) im Zeitverlauf; Carbonsäurechlorid wurde 180 Minuten lang unter kontinuierlichem Rückfluss hinzugefügt. Anschliesssend erfolgte ein 30-minütiger Rückfluss ohne weitere Zugabe. Zwischenprodukt (Orange), Verunreinigung (Grau).

In der chemischen Entwicklung und Prozessentwicklung sind Chemiker auf eine genaue und zuverlässige Analyse des Reaktionsverlaufs angewiesen. Diese liefert wesentliche Informationen in Bezug auf Reaktionskinetik, Verunreinigungen und unerwünschte Nebenprodukte.

Übersehen wird dabei häufig, dass für die Analyse von Reaktionsverläufen qualitativ hochwertige Proben entnommen werden müssen und diese während der Reaktion ‹gequencht› (gestoppt) und gelagert werden müssen. Der Einsatz der automatisierten Inline-Probenahme kann die Qualität der Probe erheblich verbessern und sichere, repräsentative und regelmässige Daten liefern.

Einführung
Den Verlauf einer Reaktion zu überwachen und fortlaufend die Bildung von Nebenprodukten und Verunreinigungen zu analysieren, trägt dazu bei, die Produktivität und den Ertrag in der chemischen und pharmazeutischen Industrie zu steigern. Integrierte Reaktionsanalysen wie die in situ FTIR- und Ramanspektroskopie liefern Informationen in Echtzeit. Kritische Informationen über Verunreinigungsprofile lassen sich jedoch nicht oder nur unzureichend erfassen. Offline-Analysen wie die HPLC, UPLC und GC sind industrieweite Standards für die Messungen von Verunreinigungen, benötigen aber die manuelle Entnahme repräsentativer Proben. Es gibt viele Reaktionen, bei denen die Probenahme arbeitsaufwändig und fehleranfällig ist. Darunter fallen beispielsweise Reaktionen unter erhöhtem Druck oder bei höheren Temperaturen, luft- und feuchteempfindliche sowie heterogene oder toxische Reaktionen. In diesen Fällen kann eine regelmässige Probenahme von Hand gefährlich oder nicht repräsentativ sein. Dadurch wird die Integrität und Genauigkeit der Probe beeinflusst.

Reaktionsverlaufsanalyse
Es kann sehr arbeitsintensiv und zeitaufwändig sein, luftempfindliche, toxische oder hochviskose Suspensionen zu beproben, um den Reaktionsfortschritt lückenlos zu analysieren und zu dokumentieren. Dementsprechend kommt es bei regelmässigen, wiederholten Probenahmen in diesen Fällen häufig zu Komplikationen. Die entnommenen Proben sind oftmals nicht repräsentativ, da beim Quenchen der Reaktion Verzögerungen auftreten.

Des Weiteren ist es praktisch unmöglich, eine wirklich repräsentative Probe eines heterogenen Gemisches zu erhalten, weil Feststoffe gängige Probenahmegeräte wie Pipetten und Spritzen verstopfen. Bei Reaktionen, die unter erhöhtem Druck stattfinden, sind Probenahmen mühselig und können nicht in situ durchgeführt werden. Bei jeder Probenahme muss ein Druckabfall in Kauf genommen werden. Die mehrmalige Belüftung des Systems führt zum wiederholten Verlust von gasförmigen Edukten, was den Fortschritt der Reaktion beeinflusst.

Komplette Reaktionsverlaufsanalysen können nicht durchgeführt werden, wenn Reaktionen über längere Zeit, wie beispielsweise über Nacht, unbeaufsichtigt stattfinden. Es ist dann sehr aufwändig, in regelmässigen Intervallen Proben mit der Hand zu entnehmen. „Informationslücken“ im Reaktionsverlauf von bis zu 16 Stunden sind die Folge. Diese fehlenden Informationen können wichtige Daten zum Fortschritt der Reaktion enthalten, zum Beispiel Daten zur Bildung von Verunreinigungen und Nebenprodukten, oder zu den Umständen, die zu ihrer Entstehung geführt haben (Abb. 1).

Zur Vermeidung dieser Problematik eignet sich die automatisierte Inline-Probenahme. Ein Inline-Probenehmer besteht aus einer eingetauchten Probensonde, die während der gesamten Reaktion zu voreingestellten Intervallen Proben mit Hilfe eines 20-μL-Probenlöffels entnimmt. Die Proben werden in situ, d. h. unter Reaktionsbedingungen gestoppt, und anschliessend verdünnt und gelagert. Auf diese Weise können repräsentative und reproduzierbare Proben regelmässig entnommen werden. Die vorbereiteten Proben können im Anschluss mittels Offline-Analyse beispielsweise HPLC/UPLC, GC oder NMR analysiert werden.

Die folgende Fallstudie verdeutlicht die Bedeutung der repräsentativen Probenahme während des Fortschritts der Reaktion und zeigt auf, dass der Prozess und die Qualität der Probenahme ebenso wichtig für das Endergebnis sein kann, wie die Reaktion und die Analyse selbst. In der Fallstudie wird die automatische Probennahme eingesetzt, um die Herausforderung bei der Probennahme von hochviskosen Proben zu bewältigen.

Produktivitätssteigerung
Chemiker des Unternehmens Servier Laboratories (Bolbec, Frankreich) führten ein System für automatisierte Inline-Probennahme im Routinebetrieb ein. Ein Bereich, in dem die automatisierte Probenahme erhebliche Vorteile im Vergleich zur manuellen Probenahme bringen kann, ist die Überwachung heterogener Reaktionen in viskosen Suspensionen. Die automatisierte Probenahme mit unverändertem Volumen, schliesst die bei der manuellen Probenahme auftretende Variabilität aus. Die Reaktion wird sofort in der Probensonde bei Reaktionsbedingung gestoppt, die Feststoffe werden gelöst, bevor sie in einen Glasbehälter in definierter Verdünnung übertragen werden und für die Offline-Analyse bereit stehen.

Um die Reaktionszeiten zu verringern, den übermässigen Verbrauch von Reaktanten und die Bildung der Verunreinigung zu reduzieren, wurde die automatisierte Probenahme bei einer Acylierungsreaktion genutzt. Bei solchen Acylierungsreaktionen ist in der Regel eine Probenahme aufgrund der hohen Viskosität des Reaktionsgemisches sowie der luft- und feuchteempfindlichen Eigenschaften des Carbonsäurechlorids nur schwer durchführbar. 

Im Rahmen des Versuchsaufbaus konnte der Reaktant bei 40°C bis zu 3,5 Stunden mit dem Carbonsäurechlorid reagieren. Im Laufe dieser Reaktion wurden automatisch 11 Proben genommen, in Acetonitril gequencht und durch automatisierte Zugabe einer Wasser/Acetonitril Lösung für die UPLC-Analyse verdünnt.
Analysen der daraus resultierenden Daten ergaben, dass etwa 90% des Reaktants innerhalb der ersten 130 Minuten umgesetzt wurde. Weil diese Ausbeute genügend hoch ist, kann die Zugabe des Acylierungsmittels früher abgebrochen werden und dadurch die Menge des Reaktants erheblich reduziert werden. Die Analysen zeigten auch, dass das primäre Zwischenprodukt (Intermediat) nach150 Minuten verschwindet und der Gehalt an Verunreinigung nach 200 Minuten einen genügend niedrigen Wert erreicht hat, um die Reaktion bei dieser Reaktionszeit zu stoppen (Abb. 2).

Bisherige Versuche, den Fortschritt der Reaktion im Zeitablauf zu messen, wurden sowohl durch Dateninkonsistenzen als auch durch Probleme der manuellen Probenahme im Zusammenhang mit Sauerstoffeintrag beeinträchtigt. Durch den Einsatz der genauen und repräsentativen Inline-Probenahme konnte die Variabilität reduziert und die Proben-Integrität sichergestellt werden. Fundierte Entscheidungen zur Kürzung von der Reaktionszeit konnten getroffen sowie die Menge des verwendeten Reaktant Carbonsäurechlorid um 20% reduziert werden.

Zusammenfassung
Die vorgestellte Fallstudie zeigt anhand eines Beispiels aus der Praxis, wie sich chemische Prozesse optimieren lassen, wenn die repräsentative Inline-Probenahme als wesentliche Schnittstelle zwischen dem Reaktionsgefäss und der Offline-Analyse wie (U)HPLC wahrgenommen wird. Die Möglichkeit, den Fortschritt von Reaktionen zu überwachen, bei denen eine sichere, repräsentative und einfache Probenahme manuell nur schwer durchführbar ist, stellt den evidenten Vorteil der automatisierten Inline-Probenahme dar. Der Hauptvorteil liegt allerdings in der praktisch lückenlosen Verfolgung des Reaktionsfortschritts, welche eine unbeaufsichtigte Probenahme erfordert. Der Nutzen für die Industrie liegt in der zuverlässigen und frühen Aufklärung der Kinetik von Produkten, Nebenprodukten und Verunreinigungen, welche zu einem besseren Verständnis ihrer Bildungsmechanismen führt. Dies wiederum befähigt dazu, fundierte Entscheidungen zu treffen, Kosten- und Zeitersparnisse bei nachgelagertem Scale-up Schritten zu erzielen und die Zeit bis zur Marktreife neuer chemischer Produkte und Wirkstoffe zu verkürzen.

Der Autor bedankt sich für die freundliche Unterstützung durch Servier (Oril Industrie, Bolbec).

Autoren
Christoph Jung1 und Mathieu Grandjean2
1METTLER TOLEDO, Schwerzenbach, Schweiz
2ORIL Industrie (Servier), Bolbe, Frankreich

Weitere Beiträge zum Thema: http://www.git-labor.de/

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