Mikro–Prozess–Analytik

Analytik mit Mini-Spektrometern von Prozessen in Mikroreaktoren

  • Abb. 1: Mikroreaktionsanlage mit online low-field (45 MHz) 1H-NMR-Spektrometer (oben); Verfahrensfließschema für den Aufbau der Mikro-Prozess-Analytik (unten links): 1 Vorlagegefäß, 2 Transflektions-NIR-Tauchsonde, 3 Pumpe; vergrößerter Ausschnitt für den Mikroreaktoraufbau aus dem Verfahrensfließbild (unten rechts).Abb. 1: Mikroreaktionsanlage mit online low-field (45 MHz) 1H-NMR-Spektrometer (oben); Verfahrensfließschema für den Aufbau der Mikro-Prozess-Analytik (unten links): 1 Vorlagegefäß, 2 Transflektions-NIR-Tauchsonde, 3 Pumpe; vergrößerter Ausschnitt für den Mikroreaktoraufbau aus dem Verfahrensfließbild (unten rechts).
  • Abb. 1: Mikroreaktionsanlage mit online low-field (45 MHz) 1H-NMR-Spektrometer (oben); Verfahrensfließschema für den Aufbau der Mikro-Prozess-Analytik (unten links): 1 Vorlagegefäß, 2 Transflektions-NIR-Tauchsonde, 3 Pumpe; vergrößerter Ausschnitt für den Mikroreaktoraufbau aus dem Verfahrensfließbild (unten rechts).
  • Abb. 2: Reaktionsschema der Knövenagel-Kondensation (oben); online low-field 1H-NMR-Spektren (mitte) und inline NIR-Spektren (unten) der Reaktionsmischung mit zunehmender Reaktionszeit (aufsteigend). Signal-Zeit-Kurven für 5200 cm-1 (grün) und 4150 cm-1 (blau) im Konzentrations-Zeit-Verlauf (Ausschnitt unten).
  • Abb. 3: Konzentrations-Zeit-Diagramme der Knövenagel-Kondensation, vgl. Abbildung 2 oben, in Chloroform im Drei-Halskolben mit Wasserabscheider (links) und im Mikroreaktionssystem unter Rezirkulation der lösungsmittelfreien Reaktionslösung der reinen Komponenten (rechts), extrahiert aus den low-field 1H-NMR-Spektren entsprechend Abbildung 2 bei 9,5 ppm Aldehyd- (grün), 6,6 ppm Produkt- (rot) und 3,3 ppm Malonsäurediethylesterresonanz (blau).

Mikro-Prozess-Analytik verknüpft die Prozessanalytik mit der Mi-kroreaktionstechnik. Reaktionsmonitoring im inline und online Modus erfordert geeignete analytische Instrumente, um der Dimensionsreduktion des Prozesses Rechnung zu tragen. Am Beispiel einer Knövenagel-Kondensation wird der Einsatz eines bench-top low-field NMR-Spektrometers mit Permanentmagnet und 45 MHz Protonenlarmorfrequenz zur Prozessanalytik an einer Mikroreaktionsanalage demonstriert.

Einleitung

Prozessanalytik – oder Process Analytical Technologies – gehört zum industriellen Herstellungsprozess. Für die Entwicklung und Validierung des analytischen Verfahrens werden die Dimensionen der Reaktionsführung auf Labormaßstäbe reduziert. Prozessanalytik bedient sich spektroskopischer und chromatographischer, sowie integraler Methoden [1]. Die Bedingungen des Produktionsprozesses erfordern oft eine höhere Robustheit, Stabilität und Leistungsfähigkeit der analytischen Geräte aufgrund der Nähe zum Produktionsprozess. Zur Steuerung des Prozesses müssen Daten zeitnah oder in Echtzeit aufgenommen, verarbeitet und in die Regelungseinheit eingespeist werden. Diese Bedingung verlangt inline, online mindestens jedoch atline basierte analytische Verfahren [2].

Mikroprozessanlagen werden nach einem Baukastenprinzip in Legosteingröße zusammengestellt, siehe Abb. 1. Im Gegensatz zu großtechnischen Anlagen bieten solche Mi-krosysteme eine hocheffiziente Wärmeübertragung. Typische Reaktionsausbeuten liegen zwischen einigen Milligramm bis zu mehreren Gramm, abhängig von der Reaktionsführung im Chargen- oder Durchflussmodus [3-5].

Mikro-Prozesse erfordern Mikro-Analytik, wenn diese inline oder online betrieben wird. Atline Instrumente benötigen dagegen lediglich eine entsprechende Messzellengröße und Empfindlichkeit. Beim inline und online Monitoring von Mikroprozessen mit spektroskopischen Methoden werden die Messsonden oder -zellen im Reaktor oder in einem Bypass installiert. Alternativ kann die Reaktion direkt in der Messzelle eines Spektrometers durchgeführt werden.
Von besonderem Interesse für die Mikro-Prozess-Analytik sind daher sogenannte bench-top Instrumente, d.h.

Geräte reduzierter Abmessungen etwa der Größe einer Mikrowelle [6-9].

Im Folgenden wird das Reaktionsmonitoring einer in einem Mikroreaktor durchgeführten Knövenagel-Kondensation mit inline-Nah-Infrarot- (NIR) und online-NMR-Spektroskopie beschrieben, vgl. Abbildung 1.

Aufbau Mikro-Reaktionsanlage, Mikro-Prozess-Analytik und experimentelle Durchführung

Mikroreaktionsbausteine des Herstellers Ehrfeld Mikrotechnik BTS wurden gemäß Abbildung 1 aufgebaut. Die Edukte, 30 mL 2-Methylpropanal und 29 mL Malonsäurediethylester, wurden in ein Vorratsgefäß gegeben, das mit Rührvorrichtung und einer Transflektions-NIR-Tauchsonde Falcata der Firma Hellma Analytics ausgestattet war. Als Katalysator wurden 1 mL Piperidin und 3 mL Essigsäure zugesetzt. Das Vorratsgefäß wurde mit einer Pumpe vom Typ Smartline 100 der Firma Knauer verbunden, die die Lösung in die Mikroreaktionsanlage mit 10 mL/ min einspeiste. Die Verweilzeit im Reaktor betrug 3 min bei einer Temperatur von 60 °C. Nach der Reaktionszeit wurde die dann Produkt enthaltende Lösung zurück in das Vorratsgefäß geführt und rezirkuliert. Die Steuerung des Mikroreaktionssystems erfolgte durch die Software LabVision 2.10 der Firma Hitec Zang. Mittels NIR wurde der Reaktionsverlauf im Gesamtsystem inline verfolgt. Für die Aufnahme der Spektren wurde ein Antaris II NIR-Spektrometer von Thermo Scientific verwendet. Während 10 Stunden wurden in zunehmenden Zeitintervallen Proben gemessen. Dabei wurden jeweils 32 Spektren über einen Bereich von 4000 - 10000 Wellenzahlen akkumuliert. Die Spektren wurden mit der Result Software Suite von Thermo Scientific prozessiert. Das online-Reaktionsmonitoring erfolgte mit 1H-NMR-Spektroskopie mittels einem picoSpin 45 1H-NMR-Instrument von Thermo Scientific, mit 45 MHz Protonenlarmorfrequenz bei 42 °C. Die Messzelle besaß ein Gesamtvolumen von 200 µL und ein aktives Volumen von 20 nL und ist für Durchflussmessungen geeignet. Aufgrund der effektiven Empfindlichkeit und des elektronischen Locksystems können Flüssigkeiten ohne Zusatz von deuterierten Lösungsmitteln unverdünnt gemessen werden. Die Reaktionslösung wurde daher über einen Bypass von 35 cm Gesamtlänge in das NMR-Spektrometer überführt. Schalten des Dreiwegeventils nach dem Probentransfer stoppte den Fluss im Bypass, sodass 16 Spektren pro Probe akkumuliert werden konnten. Die Spektrenprozessierung erfolgte mittels MestReNova 9.0.1 von Mestrelab Research auf einem Laptop Computer. Die Probe wurde mit Einleiten der folgenden Probe wieder in das Vorratsgefäß zurückgeführt.
Als Referenz wurde die gleiche Reaktion in einem Drei-Halskolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Heizbad, Rückflusskühler sowie Wasserabscheider durchgeführt. Die Edukte, 55 mL 2-Methylpropanal, 76 mL Malonsäurediethylester wurden in 100 mL Chloroform in Anwesenheit von 5 mL Essigsäure und 3 mL Piperidin zum Sieden erhitzt. Während 4 Stunden wurden in zunehmenden Zeitintervallen Proben entnommen und im Eisbad bis zur atline 1H-NMR-spektroskopischen Untersuchung gekühlt. Korrespondierende NIR-Spektren wurden inline aufgenommen.

Ergebnisse und Diskussion

Mittels inline NIR- und online NMR-Spektroskopie ließ sich die Knövenagel-Kondensation von 2-Methylpropanal und Malonsäurediethylester zu Butylidenmalonsäurediethylester in der Mikroreaktionsanalage verfolgen. Die Veränderungen lassen sich deutlich in den NMR-Spektren bei 9,5 ppm, Aldehydresonanz, 3,3 ppm, Methylenresonanz des Malonsäurediethylesters, sowie 6,6 ppm, Doppelbindungsresonanz des Produktes erkennen. In den NIR-Spektren lassen sich Zu- und Abnahme bei 5200 cm-1 und 4150 cm-1 identifizieren (Abb. 2). Die in- und atline Analytik zur Reaktionsverfolgung im Drei-Halskolben lieferte entsprechende Spektren (ohne Abbildung). Damit erwiesen sich die Prozess-NIR-Sonde und das low-field NMR-Spektrometer hinsichtlich Empfindlichkeit, Auflösung, Robustheit und vergleichbarer Dimensionen als geeignet.

Eine detailliertere Analyse der spektroskopischen Daten zeigte, dass die Reaktion im Drei-Halskolben ungefähr um den Faktor 10 schneller verlief und höhere Produktanteile erreichte, da die Reaktionstemperatur 28 °C höher lag und das entstandene Wasser aus der Reaktion entfernt wurde. In Abbildung 3 sind die aus den 1H-NMR-Spektren extrahierten Konzentrations-Zeit-Verläufe (c-t-Diagramm) widergegeben. Hierbei wurden Zu- und Abnahme in Prozent der Ausgangskonzentrationen aufgetragen, die Ausgangskonzentration auf 100 bzw. 0 normiert. Das c-t-Diagramm der Mikroreaktionsführung ließ eine Modulation der Produkt- und Eduktverläufe erkennen, die nicht bei der Reaktion im Drei-Halskolben auftrat. Sowohl der Verbleib der Produkte im Kreislauf als auch Veränderungen in der Messumgebung kommen als mögliche Ursachen für die periodischen Schwankungen in Frage. Die c-t-Kurven der Edukte und Produkte ohne Modulationen konnten mathematisch modelliert werden. Für die Reaktionsordnung ergab sich dabei aufgrund der Piperidinkatalyse kein einfaches Schema. Für eine zukünftige Prozesssteuerung reicht das Modell jedoch aus, solange es sich als robust und reproduzierbar erweist.

Zusammenfassung

Analytische bench-top-Instrumente lassen sich erfolgreich mit Mikroreaktionstechnologie kombinieren. Mithilfe eines online angeschlossenen low-field NMR- und einer inline angeordneten Transflektions-NIR-Tauchsonde wurde eine Knövenagel-Kondensation verfolgt. Die Spezifität der NMR-Signale erlaubte eine einfache, univariate und daher direkte Analyse der Veränderung der Produkt- und Eduktkonzentrationen in der Reaktionsmischung. Auf Basis der kinetischen Daten soll ein Modell entwickelt werden, das über einen Feedback-Loop die Steuerung und Regelung des Mikroprozesses ermöglicht.

Literatur
[1]    Kessler R.W. (Hrsg.): Prozessanalytik - Strategien und Fallbeispiele aus der Industriellen Praxis, Wiley-VCH, Weinheim (2006)
[2]    Bakeev K.A. (Hrsg.): Process analytical technology - spectroscopy tools and implementation strategies for the chemical and pharmaceutical industries. 2. Auflage, John Wiley & Sons Ltd, Chichester (2010)
[3]    Jähnisch K. et al.: Angew. Chem. 116: 410-451 (2014)
[4]    Bogdan A.R. et al.: Angew. Chem. 121: 8699-8702 (2009)
[5]    Ehrfeld W. et al.: Microreactors, Wiley-VCH, Weinheim (2000)
[6]    Zalesskiy S.S. et al.: Chem. Rev. 114: 5641-5694 (2014)
[7]    Danieli E. et al.: ChemPhysChem 15: 3060-3066 (2014)
[8]    McGill C.A. et al.: Analyst 127: 287-292 (2002)
[9]    M. Maiwald et al.: J. Magn. Reson. 166: 135-146 (2004)

Autoren
R. Legner
S. Häfner
M. Voigt
J. Horst
B. Eichel
P. Naderwitz
M. Jäger
Hochschule Niederrhein

Fachbereich Chemie und ILOC
Krefeld, Deutschland

Kontaktieren

Hochschule Niederrhein
Frankenring 20
47798 Krefeld
Deutschland
Telefon: +49 2151 822 4188

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