Molekulare Spinschalter

Kontrolle der Eigenschaften von Eisen-Enzymen mit Licht

  • Abb. 1: Vereinfachter Katalyse-Zyklus von Cytochrom P450cam. Der reaktive Zustand wird nur gebildet, wenn sich das Substrat (Kampfer) in der Nähe des reaktiven Zentrums befindet.Abb. 1: Vereinfachter Katalyse-Zyklus von Cytochrom P450cam. Der reaktive Zustand wird nur gebildet, wenn sich das Substrat (Kampfer) in der Nähe des reaktiven Zentrums befindet.
  • Abb. 1: Vereinfachter Katalyse-Zyklus von Cytochrom P450cam. Der reaktive Zustand wird nur gebildet, wenn sich das Substrat (Kampfer) in der Nähe des reaktiven Zentrums befindet.
  • Abb. 2: Spinschalter auf der Basis eines Fe(III)-Porphyrins. Licht der Wellenlänge 365 nm isomerisiert den photoschaltbaren Liganden vom trans- zum cis-Isomer. Letzteres kann aufgrund sterischer Hinderung nicht mehr binden. Durch Änderung der Koordinationszahl ändert sich auch der Spinzustand des Fe(III).
  • Abb. 3: Spinschalter auf der Basis eines Ni-Porphyrins als schaltbares MRT-Kontrastmittel. Durch Bestrahlen mit grünem Licht schaltet der Komplex von low-spin nach high-spin und wird dadurch MRT aktiv. Der Schriftzug CAU im MRT Bild rechts unten wurde durch Belichten eines Gels mit 1 mM Ni-Porphyrin durch eine Schablone erhalten.
In nahezu allen lebenden Organismen arbeiten eisenhaltige Enzyme. Am häufigsten sind Eisen(III)-Porphyrine wie Cytochrom P450, Katalasen oder Peroxidasen. Sie sind weit mehr als nur einfache Katalysatoren. In ihrer Funktion gleichen sie eher molekularen Maschinen, die über mehrere Stufen Substrate selektiv umsetzen.
 
 
Zur Erfüllung ihrer lebenswichtigen Aufgabe schaltet das Eisenatom im Innern des Moleküls ständig zwischen mehreren Oxidationsstufen und magnetischen Zuständen hin- und her. Dabei werden chemische Reaktionen, wie die selektive C-H Aktivierung, unter physiologischen Bedingungen kontrolliert durchgeführt, die im Labor nicht einmal unter Hochtemperaturbedingungen möglich sind.
Beim Menschen übernimmt z. B. Cytochrom P450 unter anderem die Aufgabe einer Art biologischen Müllverbrennung, indem es in der Leber Schadstoffe, Medikamente oder körpereigene Stoffe oxidiert, um sie über die Niere auszuscheiden. Im Ruhezustand liegt das Eisenatom in der Mitte des Porphyrinrings in der Oxidationsstufe (III) und im stabilen magnetischen low-spin-Zustand vor. Dafür sorgt ein am Fe(III) gebundenes Wassermolekül. Sobald das Enzym ein Substratmolekül erkennt, wird es in der Nähe des Eisenions gebunden und das Wassermolekül verdrängt. Das Fe(III)-Ion schaltet in den magnetischen high-spin-Zustand, wird dabei zu Fe(II) reduziert, welches nun in der Lage ist, ein Sauerstoffmolekül aus der Luft zu binden und zu aktivieren. Das ist nur der Anfang einer Kaskade von Reaktionen. Der entscheidende Schritt ist die Bildung eines hochreaktiven Fe(IV)-Radikalkations, welches letztlich das räumlich direkt benachbarte Substrat oxidiert und dabei wieder zum Ausgangszustand, dem Fe(III)-low-spin-System, zurückkehrt (Abb. 1).
 
Natürliche Systeme
Warum treibt die Natur einen solchen Aufwand und warum existiert nach mehr als zwei Milliarden Jahren evolutionärer Optimierung kein einfacheres System? Vermutlich sind es zwei Gründe. Wäre das Enzym dauerhaft in dem extrem reaktiven Fe(IV)-Zustand, würde es sich durch Oxidation selbst zerstören. Im Cytochrom P450 wird das reaktive Eisen-Zentrum erst gebildet, wenn das Substrat direkt in räumlicher Nähe gebunden ist und auch sofort reagieren kann.

Damit ist gewährleistet, dass ausschließlich das Substrat oxidiert wird und die reaktive Fe(IV)-Spezies nur sehr kurze Zeit existiert.

Das Schalten zwischen verschiedenen Spinzuständen bringt einen weiteren Vorteil. Auf der Potentialhyperfläche einer Reaktion gibt es Minima (Edukte, Produkte, Zwischenstufen) und Übergangszustände. Einfache Katalysatoren können nur diese stationären Punkte beeinflussen, z. B. die Energie eines Übergangszustandes senken. Schaltet man das reagierende System in einen anderen Spinzustand, eröffnet sich eine völlig andere Energielandschaft. Aktivierungsbarrieren können komplett verschwinden und die Reaktion kann einen günstigeren Weg zum gleichen Produkt nehmen. Natürlich muss man am Ende wieder in den ursprünglichen Spinzustand zurückschalten.
In Anbetracht der ausgeklügelten Strategien in natürlichen Systemen wird klar, warum in Labor und Technik so drastische Bedingungen benötigt werden, um die gleichen Reaktionen zu katalysieren und dabei auch noch schlechtere Selektivitäten in Kauf genommen werden müssen. Es liegt nun der Gedanke nahe, Enzyme wie Cytochrom P450 zu isolieren und im technischen Maßstab einzusetzen. Das ist tatsächlich auch versucht worden. Es existieren allerdings nur einige wenige Anwendungen. Generell kann man konstatieren, dass die Enzyme außerhalb ihrer biologischen Umgebung an Stabilität und Effektivität verlieren, was die praktische Anwendbarkeit stark einschränkt.
 
Künstliche Spinschalter
Im Prinzip sollte es möglich sein, stabile „Katalyse-Maschinen“ nach natürlichem Vorbild zu konstruieren. Eine wichtige Voraussetzung dafür ist die gezielte Schaltung von Spinzuständen. Bei Eisen-Porphyrinen ist das allerdings besonders schwierig. Sie kommen in sechs verschiedenen Oxidationsstufen vor, die jeweils bis zu fünf verschiedene Spinzustände haben können. Die Komplexität der elektronischen Zustände, die Eisen-Porphyrine so vielfältig und leistungsfähig in der Katalyse macht, erschwert das Design artifizieller Systeme, mit denen man diese Zustände gezielt kontrollieren kann. Auch die Analytik ist extrem schwierig.
Erst im Jahr 2011 konnte das erste künstliche, bistabile, molekulare Spinsystem hergestellt werden, allerdings mit Nickel als Metallion [1]. Vor kurzem ist das molekulare Spinschalten auch mit Fe(III) gelungen [2]. Das Prinzip ähnelt dem des Cytochrom P450. Der reversible Spinübergang wird durch Abspaltung der Liganden bewirkt. Auslöser zum Schalten ist Licht, welches die photochromen Liganden zwischen einem bindenden und einem nicht-bindenden Zustand isomerisiert (Abb. 2). Violettes Licht (435 nm) schaltet den low-spin-Komplex in den high-spin-Zustand und blaues Licht (520 nm) wieder zurück. Der high-spin-Zustand ist sehr reaktiv und muss mit einem schwächeren Liganden stabilisiert werden, um die Reversibilität der Spinschaltung zu gewährleisten.
 
Anwendungsgebiete
Ein langfristiges Ziel ist es, mit den Eisen-Spinschaltern Methan in Methanol umzuwandeln. Das gasförmige Methan kann nur unter hohem Druck transportiert werden. Methanol dagegen ist flüssig und dient direkt als Treibstoff. Beim Fördern von Öl wird Methangas frei, das als Treibhausgas in die Atmosphäre gelangt oder von den Ölbohrunternehmen bewusst abgebrannt wird. Jährlich werden so rund 140 Milliarden Kubikmeter Methangas vernichtet, die man stattdessen in wertvollen Kraftstoff umwandeln könnte.
In einem technischen Prozess ist diese Umwandlung bereits möglich. Sie erfordert jedoch Temperaturen von über 400 °C. Außerdem geht mehr als die Hälfte der Energie des Methans dabei verloren. Bakterien hingegen können Methan bei Raumtemperatur und praktisch ohne Energieverluste in Methanol umwandeln. Sie benutzen dazu sogenannte Methan-Monooxygenasen – bei diesen Enzymen handelt es sich ebenfalls um Eisen-Spinschalter. Ließen sich die magnetischen Spin-Eigenschaften von Eisen kontrollieren, wären Umwandlungen durch die künstlichen Enzyme in Zukunft möglicherweise auch in großem Maßstab denkbar.
 
Neben der Katalyse haben molekulare Spinschalter eine Reihe weiterer potentieller Anwendungen. Man kann sie z. B. als responsive Kontrastmittel in der Kernspintomographie verwenden [3]. Normalerweise werden paramagnetische Gadolinium-Komplexe eingesetzt, um den Kontrast im MRT-Bild zu verstärken. Die molekularen Spinschalter kann man mit einem Stimulus zwischen diamagnetisch (MRT-inaktiv) und paramagnetisch (MRT-aktiv) schalten. Als Trigger dient der pH-Wert, die Temperatur, Licht oder ein biochemischer Marker (Abb. 3). Damit könnte man in vivo nicht nur anatomische Details darstellen, sondern Krankheitsherde wie Stoffwechselstörungen, Entzündungen oder Tumore direkt visualisieren, bevor sie sich im fortgeschrittenen Stadium durch strukturelle
Änderungen bemerkbar machen.

 

​Autor:
Rainer Herges

Kontakt 
Prof. Dr. Rainer Herges
Institut für Organische Chemie
Universität Kiel, Kiel, Deutschland
rherges@oc.uni-kiel.de

 

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Literatur:

[1] S. Venkataramani, U. Jana, M. Dommaschk, F. D. Sönnichsen, F. Tuczek, R. Herges, Magnetic Bistability of Molecules in Homogeneous Solution at Room Temperature, Science 2011, 331, 445-448, DOI: 10.1126/science.1201180.

[2] S. Shankar, M. Peters, K. Steinborn, B. Krahwinkel, F. D. Soennichsen, D. Grote, W. Sander, T. Lohmiller, O. Ruediger, R. Herges, Light-​controlled switching of the spin state of iron(III), Nature Commun. 2018, 9, 1-12, DOI: 10.1038/s41467-018-07023-1.

[3] M. Dommaschk, M. Peters, F. Gutzeit, C. Schütt, C. Näther, F. D. Sönnichsen, S. Tiwari, C. Riedel, S. Boretius, R. Herges, Photoswitchable Magnetic Resonance Imaging Contrast by Improved Light-​Driven Coordination-​Induced Spin State Switch, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7552-7555, DOI: 10.1021/jacs.5b00929.

 

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