Palladium-katalysierte Aminierung von Arylchloriden

Entwicklung eines aktiven Phosphanliganden mit großer Anwendungsbreite

  • Abb. 1: Auswahl an bedeutenden Phosphanliganden in Pd-katalysierten C-N-Kupplungsreaktionen.Abb. 1: Auswahl an bedeutenden Phosphanliganden in Pd-katalysierten C-N-Kupplungsreaktionen.
  • Abb. 1: Auswahl an bedeutenden Phosphanliganden in Pd-katalysierten C-N-Kupplungsreaktionen.
  • Abb. 2: Aufbauprinzip Ylid-substituierter Phosphane (links) und in C-N-Kupplungsreaktionen eingesetzter YPhos-Ligand L1 und Struktur des Komplex L1∙Pd(dba) (rechts).
  • Abb. 3: Ergebnisse der Aminierung verschiedener Arylchloride mit unterschiedlichen Aminen mit YPhos-Ligand L1.

Arylamine sind zentrale molekulare Bausteine in zahlreichen Medikamenten, Naturstoffen, Agrochemikalien und organischen Materialien. Die Palladium-katalysierte C-N-Kreuzkupplung (Buchwald-Hartwig-Aminierung) von Arylhalogeniden bzw. pseudohalogeniden und Aminen hat sich hierbei in den letzten Jahren als eine der wichtigsten Synthesemethoden für die Darstellung von Arylaminen etabliert. Dazu hat insbesondere die Weiterentwicklung der Katalysatoren beigetragen.

 
Die Aktivität, Produktivität und Anwendungsbreite der jeweiligen Katalysatoren werden maßgeblich von den eingesetzten Liganden bestimmt. Die Entwicklung neuer Liganden sowie auf diesen basierenden, definierten Präkatalysatoren (d. h. vorgebildete Metallkomplexe der Liganden) hat sich so als Schlüssel für entscheidende Verbesserungen der Katalyseeigenschaften erwiesen. Dadurch gelang das Aufstellen allgemeiner, breit anwendbarer und verlässlicher Syntheseprotokolle sowie die Realisierung von Reaktionsführungen unter vergleichsweise milden Reaktionsbedingungen [1,2].
 
 
Entwicklung der Ligandensysteme
Obgleich auch N-heterozyklische Carbene ihren Weg als Liganden in Palladium-katalysierte Aminierungsreaktionen gefunden haben [3], bleiben Phosphane die dominierende Ligandenklasse sowohl in der akademischen Forschung als auch in der industriellen Anwendung. Ihre kontinuierliche Weiterentwicklung ausgehend von den ersten systematischen Studien in den 1990er Jahren durch Buchwald und Hartwig mit P(oTol)3 (oTol = ortho-Tolyl) als Ligand hat zu immer höheren Aktivitäten und Produktivitäten, einer breiteren Substratbibliothek sowie Umsätzen bei niedrigeren Temperaturen und mit milderen Basen geführt [4].
 
Während die zweite Generation an Liganden insbesondere bidentate Phosphane wie bspw. BINAP und dppf (Abb. 1) umfasste [5], konzentrierten sich Folgeentwicklungen v. a. auf monodentate, elektronenreiche und sterisch anspruchsvolle Trialkyl- oder Dialkylphosphane v. a. mit Cyclohexyl- (Cy), tert-Butyl- (tBu) oder Adamantyl-Substituenten (Ad) [6].

Mechanistischen Studien hatten gezeigt, dass insbesondere derartige Liganden in der Lage sind, hohe Aktivitäten aufgrund der effizienten Stabilisierung niederkoordinierter Palladiumspezies zu erreichen. Bekannte Beispiele für Monophosphane sind das von Beller vorgestellte CataCXium A [7], Stradiottos DalPhos-Liganden [8] und Buchwalds Biarylphosphane [9]. Abb. 1 zeigt einen Überblick über bedeutende, in zahlreichen Aminierungsreaktionen angewandte Phosphane.

 
 
Ylid-substituierte Phosphane
Obgleich die Entwicklung neuer Phosphanliganden noch immer ein aktuelles Forschungsfeld darstellt und jährlich zahlreiche neue Varianten weltweit vorgestellt werden, reichen ihre Aktivitäten nur selten an die der etablierten Liganden heran. Weitere Verbesserungen sind dennoch erforderlich, um noch höhere Aktivitäten und Produktivitäten bei milderen Reaktionsbedingungen zu erzielen. Letztere sind insbesondere für schwierige Substrate wie Arylchloride noch häufig problematisch, was sich insbesondere auf die Synthese komplexer Moleküle, wie sie häufig in Pharmazeutika zu finden sind, nachteilig auswirkt. Kürzlich wurde von der Entwicklung einer neuen Klasse monodentater Liganden, den Ylid-substituierten Phosphanen (YPhos), berichtet [10]. Diese Verbindungsklasse zeichnet sich durch die direkte Anbindung einer Ylid-Gruppe an das Phosphoratom des Liganden aus (Abb. 2). Dieses Design führt zu einer deutlichen Erhöhung des Elektronenreichtums des Phosphans im Vergleich zu herkömmlichen Liganden. Durch Variation der Substituenten Z und R‘ können zudem die Donoreigenschaften präzise eingestellt und dabei sogar Donorstärken vergleichbar zu jenen von N-heterozyklischen Carbenen erreicht werden. Zusammen mit dem äußerst großen sterischen Anspruch sind diese Phosphane vielversprechende Kandidaten für die Palladium-katalysierte Aminierung auch anspruchsvoller Arylchloride.
 
 
Katalytische Anwendung und Vergleich der Katalyseaktvität
In einer gemeinsamen Arbeit mit der Gruppe um Prof. Dr. Lukas Gooßen (Ruhr-Universität Bochum) konnte diese Vermutung bestätigt werden [11]. Während erste Katalysen mit Triphenylphosphonium-substituierten Liganden aufgrund konkurrierender Zersetzungsreaktionen noch fehlschlugen, erwies sich der Cyclohexyl-substituierte YPhos-Ligand L1 auf Anhieb als äußerst aktiv (Abb. 1). Zusammen mit den gängigen Palladium-Präkursoren Pd2(dba = Dibenzylidenaceton)3 und Pd(OAc)2 konnten in einem einfachen Syntheseprotokoll bei Raumtemperatur bereits nach einer Stunde mit 0.5 mol% Katalysatorbeladung vollständige Umsätze bei der Kupplung von 4-Chlortoluol und N-Methylanilin verzeichnet werden. Dabei waren keine aufwendigen Optimierungsversuche oder die Vorbildung eines definierten Präkatalysators erforderlich.
Der Vergleich mit den etablierten Phosphanliganden zeigte zudem, dass der YPhos-Ligand auch mit den über Jahrzenten fortentwickelten Systemen mithalten und diese sogar übertreffen kann. Die hohe Aktivität von L1 lässt sich zum einen in seiner außergewöhnlichen Donorstärke begründen. Die Molekülstruktur des isolierten aktiven Palladiumkomplexes mit L1 und dba als Liganden (in Abb. 2 dargestellt) lässt jedoch vermuten, dass auch die besondere Architektur des Liganden, die eine Stabilisierung niederkoordinierter Palladiumkomplexe durch agostische Wechselwirkungen erlaubt, hierzu beitragen könnte. Bemerkenswert ist darüber hinaus auch die einfache Darstellung von L1. So lässt sich das Phosphan in lediglich zwei Reaktionsschritten ausgehend von günstigen Startmaterialien auch im Grammmaßstab synthetisieren.
 
Anwendungsbreite
Abb. 3 zeigt die Ergebnisse für die Aminierung verschiedener Arylchloride mit unterschiedlichen Aminen unter Einsatz des YPhos-Liganden L1 unter optimierten Reaktionsbedingungen (0.5 mol% L1, 0.25 mol% Pd2dba3, 1.5 Äq. KOtBu, R.T., 1 h). Zunächst wurde der Einfluss verschiedener Arylchloride auf die Reaktivität untersucht. Substrate mit elektronenschiebenden sowie elektronenziehenden Gruppen lassen sich bei Raumtemperatur nahezu quantitativ umsetzen und in hohen Ausbeuten isolieren. Dies gilt auch für Heteroaromaten und sterisch anspruchsvollere Verbindungen, obgleich hier zum Teil etwas längere Reaktionszeiten erforderlich waren. Auch mit unterschiedlichsten Aminen lassen sich hohe isolierte Ausbeuten erzielen. Die in der Vergangenheit vielfach untersuchten Substrate wie Piperidin und Morpholin erwiesen sich als völlig unproblematisch. Selbst die Kupplung sterisch anspruchsvoller Systeme wie z. B. zu 3ea, 3ej oder 3ha, welche mit den bisher verfügbaren Katalysatoren lediglich bei hohen Temperaturen gelang, kann mit Hilfe von L1 bei Raumtemperatur realisiert werden.
 
 
Zusammenfassung
Die beschriebene Arbeit zeigt das besondere Potential der Ylid-substituierten Phosphane in der Palladium-katalysierten C-N-Kupplungsreaktion von Arylchloriden mit Aminen auf. Die auf Anhieb erzielten Aktivitäten unter milden Reaktionsbedingungen für eine große Bandbreite unterschiedlicher Substrate unterstreichen dabei die Einsatzfähigkeit dieser Ligandenklasse. Laufende Bemühungen konzentrieren sich auf die Ausweitung der Anwendung von L1 auf andere homogenkatalytische Verfahren sowie der Kommerzialisierung der YPhos-Liganden, um auch ihren Einsatz auf industrieller Ebene voranzutreiben.
 
Danksagung
Die Firma Umicore arbeitet in Kooperation mit den Arbeitskreisen Gessner und Gooßen daran, die im Artikel beschriebene Technologie potenziellen Anwendern auch industriell zur Verfügung zu stellen.
 
 
​Autor:
Viktoria H. Gessner
 

Kontakt
Prof. Dr. Viktoria H. Gessner

Lehrstuhl für Anorganische Chemie II
Ruhr-Universität Bochum
Bochum, Deutschland
viktoria.gessner@rub.de

 

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Literatur:

[1] a) P. Ruiz-Castillo, S. L. Buchwald, Chem. Rev. 2016, 116, 12564. (DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00512); b) S. L. Buchwald, C. Mauger, G. Mignani, U. Scholz, Industrial‐Scale Palladium‐Catalyzed Coupling of Aryl Halides and Amines –A Personal Account, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 23 (doi.org/10.1002/adsc.200505158).

[2] N. Hazari, P. R. Melvin, M. M. Beromi, Well-defined nickel and palladium precatalysts for cross-coupling, Nature Rev. Chem. 2017, 1, 1 (doi: 10.1038/s41570-017-0025).

[3] a) A. Chartoire, X. Frogneux, S. P. Nolan, An Efficient Palladium‐NHC (NHC=N‐Heterocyclic Carbene) and Aryl Amination Pre‐Catalyst: [Pd(IPr*)(cinnamyl)Cl], Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 1897 (doi.org/10.1002/adsc.201200207). b) Y. Zhang, V. César, G. Storch, N. Lugan, G. Lavigne,  Skeleton Decoration of NHCs by Amino Groups and its Sequential Booster Effect on the Palladium‐Catalyzed Buchwald–Hartwig Amination, Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6482 (doi: 10.1002/anie.201402301=.

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[5] a) M. S. Driver, J. F. Hartwig, J. Am. A Second-Generation Catalyst for Aryl Halide Amination:  Mixed Secondary Amines from Aryl Halides and Primary Amines Catalyzed by (DPPF)PdCl2, Chem. Soc., 1996, 118: 7217 (doi:10.1021/ja960937t); b) J. P. Wolfe, S. Wagaw, S. L. Buchwald, An Improved Catalyst System for Aromatic Carbon−Nitrogen Bond Formation:  The Possible Involvement of Bis(Phosphine) Palladium Complexes as Key Intermediates, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118: 7215 (doi:10.1021/ja9608306).

[6] a) J. P. Stambuli, R. Kuwano, J. F. Hartwig, Unparalleled Rates for the Activation of Aryl Chlorides and Bromides: Coupling with Amines and Boronic Acids in Minutes at Room Temperature, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4746 (doi:10.1002/anie.200290036); b) C. A. Fleckenstein, H. Plenio, Sterically demanding trialkylphosphines for palladium-catalyzed cross coupling reactions—alternatives to PtBu3Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 694 (doi: 10.1039/B903646F).

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[10] T. Scherpf, C. Schwarz, L. T. Scharf, J.-A. Zur, A. Helbig, V. H. Gessner, Ylide‐Functionalized Phosphines: Strong Donor Ligands for Homogeneous Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12859 (doi.org/10.1002/anie.201805372)

[11] P. Weber, T. Scherpf, I. Rodstein, D. Lichte, L. T. Scharf, L. J. Gooßen, V. H. Gessner, A Highly Active Ylide‐Functionalized Phosphine for Palladium‐Catalyzed Aminations of Aryl Chlorides, Angew. Chem. Int. Ed. 2019, in press. (DOI: 10.1002/anie.201810696).

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