Photochemische Synthese von Intricaren

Intricaren im Labor biomimetisch nachgebaut

  • Abb. 1: Photochemische Synthese von Intricaren und dem zweiten, bisher unbekannten Produkt aus einem Derivat des Naturstoffes Bipinnatin J. Abb. 1: Photochemische Synthese von Intricaren und dem zweiten, bisher unbekannten Produkt aus einem Derivat des Naturstoffes Bipinnatin J.
  • Abb. 1: Photochemische Synthese von Intricaren und dem zweiten, bisher unbekannten Produkt aus einem Derivat des Naturstoffes Bipinnatin J.
  • Abb. 2: Vergleich des Absorptionsspektrums des Edukts (rot) mit dem Emissionsspektrum der Reptilienlampe (blau). Gezeigt ist außerdem die verwendete Reptilienlampe.
  • Abb. 3: Reaktionspfad der photochemischen Synthese von Intricaren. Dargestellt sind die Änderungen der Gibbs-Energie (ΔG) in Elektronenvolt (eV).  Nach optischer Anregung des Edukts führt Intersystem Crossing (ISC) zur Population von Triplettzuständen. Durch eine Reaktionskaskade entsteht das Intermediat Oxidopyrylium im angeregten Zustand. Von dort kann sich entweder Intricaren über eine 1,3 dipolare Cycloaddition bilden (Pfad ) oder das Molekül wieder zurück in den Grundzustand fallen (Pfad ‚). Durch erneute Absorption von Licht kann über konische Durchschneidungen sowohl das zweite Produkt wie auch Intricaren entstehen.

Die photochemische und biomimetische Synthese des Naturstoffes Intricaren ist erstmals im Labor gelungen. Mit Hilfe photophysikalischer Messungen und quantenchemischer Rechnungen konnte der komplexe und überraschende Mechanismus der photoinduzierten Reaktionskaskade über eine Reihe von Triplettzuständen aufgeklärt werden. Das genaue Verständnis des Reaktionsmechanismus sollte es ermöglichen Intricaren in größeren Mengen herzustellen und auf seine potentiellen biologischen Eigenschaften als Medikament zu untersuchen.

Lichtinduzierte Reaktionen in der Natur

Licht ist in der Natur von zentraler Bedeutung. Es ist die Energiequelle der Photosynthese, einer der wichtigsten biochemischen Reaktionen der Erde. In der Lichtreaktion der Photosynthese wird das Sonnenlicht in chemische Energie umgewandelt und damit die Sonnenenergie speicherbar und breit verfügbar. Oft sind auch durch Licht initiierte Reaktionen die entscheidenden Reaktionsschritte bei der Biosynthese von Molekülen. Photochemische Reaktionen, die in der letzten Phase der Biosynthese von Naturstoffen auftreten, wurden bisher aber nur selten beobachtet. Des Weiteren ist es häufig umstritten ob photoinduzierte Reaktionsschritte schon im lebenden Organismus oder erst nach Extraktion und Lagerung der Naturstoffe in Licht stattfinden. Ersteres scheint z.B. bei der lichtinduzierten Bildung von Cholecalciferol (Vitamin D3) aus 7-Dehydrocholesterol der Fall zu sein [1].

Naturstoffe aus Korallen

Bei der Betrachtung der biologischen Relevanz von photochemischen Reaktionen muss die geographische Lage und die Intensität der Sonnenstrahlung berücksichtigt werden. Am nördlichen Wendekreis gelegen, zählt die Karibik zu einer der am stärksten bestrahlten Regionen auf der Erde. Es ist deshalb nicht verwunderlich, dass von dort mehrere Naturstoffe isoliert wurden, deren Bildung Licht benötigen soll. Naturstoffe marinen Ursprungs, besonders von Gorgonienkorallen sind reich an bioaktiven Metaboliten wie Acetogeninen, Sesquiterpenoiden, Prostanoiden, Steroiden und Furanocembranoiden [2]. Furanocembranoide gehören zu der Familie der Diterpenoiden, welche bisher ausschließlich aus marinen Quellen isoliert wurden.

Durch die Kombination von komplexen Strukturen und biologischen Eigenschaften sind sie verstärkt in den Fokus von Naturstoff- und Synthesechemikern gelangt [3]. Ihre Untersuchung hat zu neuen pharmakologischen Entdeckungen, neuen Biosynthesehypothesen und Fortschritten in der organischen Synthesechemie geführt. Intricaren ist ein neues Furanocembranoid, welches aus der Gorgonienkoralle Pseudopterogorgia kallos isoliert wurde. Die Gorgonienkorallen leben in Wassertiefen  von 1-45 Meter und sind relativ intensiv dem Sonnenlicht ausgesetzt [4].  Für das ebenfalls aus P. kallos isolierte Furanocembranoid Bielschowskysin konnte bereits Antimalaria-Aktivität und eine signifikante Zytotoxizität gegenüber Lungen- und Nierenkrebszelllinien festgestellt werden. Intricaren jedoch konnte bislang nicht genauer auf seine biologischen Eigenschaften untersucht werden, da die Substanz nicht in ausreichender Menge vorhanden war.
Durch eine intensive Kooperation von organischen und theoretischen Chemikern und Physikern an der LMU München ist es erstmals gelungen, Intricaren unter Bedingungen zu synthetisieren, welche denen in der Koralle entsprechen. Dabei konnte auch der komplexe Reaktionsmechanismus aufgeklärt werden.

Biometische Synthese von Intricaren

Roethle et al. [5] und Tang et al. [6] beschrieben 2006 die Totalsynthese des aus der Koralle P. bipinnata isolierten Furanocembranoids Bipinnatin J sowie dessen Umwandlung in Intricaren. Beide Arbeitsgruppen vermuten, dass Bipinnatin J auch in der Biosynthese die Vorstufe von Intricaren darstellt. Für die Umwandlung von Bipinnatin J in Intricaren waren experimentell jedoch Reaktionsbedingungen nötig (insbesondere Temperaturen von 150°C), welche nur bedingt als „biomimetisch“ angesehen werden können. Aus diesem Grund wurde auch die Beteiligung eines bisher unbekannten Enzyms postuliert [5].
Durch Bestrahlen eines Derivats von Bipinnatin J mit einer Reptilienlampe war es nun möglich Intricaren und ein weiteres bisher unbekanntes Produkt zu synthetisieren (Abb. 1) [7]. Das Emissionsspektrum der Reptilienlampe erstreckt sich über den gleichen Wellenlängenbereich wie das Sonnenlicht und simuliert damit die natürlichen Bedingungen in der Koralle. Erstmals ist diese Naturstoffsynthese unter biomimetischen Bedingungen, also nur durch Verwendung von Licht ohne hohe Temperaturen und reaktive Reaktionspartner, gelungen.
Durch photophysikalische Messungen konnte gezeigt werden, dass ausschließlich eine schwache Absorptionbande des Edukts die photochemische Reaktion initiiert. Das gemessene Absorptionsspektrum des Edukts zeigt eine starke Absorptionsbande im UV-C Bereich (λmax = 265 nm) und eine schwache Absorptionsbande im UV-A Bereich (λmax = 360 nm, Abb. 2). Nur die schwache Bande überlappt mit der Emission der Reptilienlampe. Die lange Bestrahlungsdauer von acht Stunden im Experiment entspricht den biologischen Bedingungen und ermöglicht die photochemische Initiierung der Reaktion über die schwache Absorptionsbande auch bei einer ineffizienten Nutzung des Lichts.

Naturstoffmolekül zeigt alle Facetten der Photochemie

Mit Hilfe von quantenchemischen Rechnungen konnte der komplexe Mechanismus der Reaktionskaskade aufgeklärt werden (Abb. 3). Intricaren entsteht über das Zwischenprodukt Oxidopyrylium und anschließende photochemische 1,3-dipolare Cycloaddition. Damit ist Intricaren einer der wenigen Naturstoffe, dessen Synthese eine 1,3-dipolare Cycloaddition enthält. Die verschiedenen Reaktionsschritte verlaufen über Triplettzustände. Die lange Lebensdauer der Triplettzustände ermöglicht es, dass die Moleküle die verschiedenen Schritte der Reaktionskaskade im angeregten Zustand durchlaufen und vermeidet damit die im elektronischen Grundzustand vorhandenen hohen Barrieren. Selbst wenn im Verlauf der langen Reaktionskaskade das Molekül zurück in den Grundzustand fällt, kann sich das Intermediat Oxidopyrylium durch Absorption von Licht erneut in die Reaktionskaskade einfädeln (Abb. 3). Anschließend kann sich vom Oxidopyrylium über konische Durchschneidungen zwischen Singulettzuständen alternativ das zweite Produkt als auch Intricaren bilden. In diesem kleinen Naturstoffmolekül findet man damit alle Facetten der Photochemie von Lichtabsorption und Energieumverteilung. Ein photochemisches Kontroll-Experiment mit einem weiteren Derivat des Naturstoffes Bipinnatin J unterstützt den über Triplettzustände und einen radikalischen Bindungsbruch ablaufenden Reaktionsmechanismus.

Zusammenfassung

In diesem interdisziplinären Forschungsprojekt konnte gezeigt werden wie nur durch Verwendung von Licht eine komplexe und anspruchsvolle Reaktionskaskade und die biomimetische Synthese des Naturstoffes Intricaren ermöglicht werden kann. Gerade die Anregung einer schwachen Absorptionsbande ergibt die optimalen Bedingungen und entspricht den biologischen Bedingungen. Das genaue Verständnis des Reaktionsmechanismus sollte es in Zukunft erlauben, Intricaren in größeren Mengen herzustellen und es auf seine potentiellen Eigenschaften als Krebsmedikament zu untersuchen.  

Referenzen

[1] Dewick P. M.: Medicinal Natural Products (John Wiley & Sons, 2009)
[2] Zanoni G. et al.: Angew. Chem. 116, 4942-4946 (2004)
[3] Roethle P. et al.: Nat. Prod. Rep. 25, 298-317 (2008)
[4] Sánchez J. A. et al.: BMC Evolutionary Biology 7, 122 (2007)
[5] Roethle P. et al.: Org. Lett. 8, 345-347 (2006)
[6] Tang B. et al.: Tetrahedron Lett. 47, 6401-6404 (2006)
[7] Stichnoth D. et al.: Nat. Commun. 5, 5597 (2014)

Autoren
Patrick Kölle1 Desiree Stichnoth1, Dirk Trauner1, Eberhard Riedle2, Regina de Vivie-Riedle1

Zugehörigkeiten
1 Department Chemie, Ludwig-Maximilians-Universität München

2 Fakultät für Physik, Lehrstuhl für BioMolekulare Optik, Ludwig-Maximilians-Universität München

Weitere Beiträge zum Thema:
http://www.git-labor.de/photochemie

Mehr Informationen:
http://www.git-labor.de/naturstoffsynthese

Kontakt:
Patrick Kölle

Ludwig-Maximilians-Universität München
Department Chemie
München, Deutschland
Patrick.koelle@cup.uni-muenchen.de
 

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