Selenverbindungen als Lewis-Säuren

Nicht-kovalente Wechselwirkungen in der homogenen Katalyse

  • Abb. 1: Ausgewählte ChB-, Wasserstoffbrücken-, Halogenbrückendonoren sowie Referenzverbindung 4. Verbindung 2 wurde als nicht trennbare syn/anti-Mischung (40:60) eingesetzt. Abb. 1: Ausgewählte ChB-, Wasserstoffbrücken-, Halogenbrückendonoren sowie Referenzverbindung 4. Verbindung 2 wurde als nicht trennbare syn/anti-Mischung (40:60) eingesetzt.
  • Abb. 1: Ausgewählte ChB-, Wasserstoffbrücken-, Halogenbrückendonoren sowie Referenzverbindung 4. Verbindung 2 wurde als nicht trennbare syn/anti-Mischung (40:60) eingesetzt.
  • Abb. 2: Testreaktion mit Benzhydrylbromid (5) in nassem CD3CN. Nach der Aktivierung von 5 wird Verbindung 6 in Gegenwart von Wasser gebilde
  • Abb. 3: Kristallstruktur von anti-1. Verbindung anti-1 fungiert als zweifach monodentater ChB-Donor. Ausgewählte Bindungslängen und -winkel sind in der Abbildung dargestellt.

Übergangsmetallverbindungen dominieren das Gebiet der homogenen Katalyse. Auf der Suche nach kostengünstigen und ungiftigen Alternativen rückt die Entwicklung metallfreier Katalysatoren in den Fokus der aktuellen Forschung.

Für synthetische Schlüsselschritte kann auf ein breites Spektrum übergangsmetallbasierter Katalysatoren zurückgegriffen werden [1]. Hierzu zählen beispielsweise der Aufbau von C-C-Bindungen, die Umwandlung funktioneller Gruppen oder die Aktivierung kleiner Moleküle. So sind Palladium-Komplexe wie Pd(PPh3)4 oder Pd(Cl)2(PPh3)2 als Katalysatoren in Kreuzkupplungen oder Ruthenium-Komplexe in Metathese-Reaktionen etabliert [1-3]. Gemeinsam ist den genannten Verbindungen die Ausbildung kovalenter Bindungen zwischen Substrat und Katalysator während des Katalysezyklus. Obwohl übergangsmetallbasierte Katalysatoren sehr effektiv sind, handelt es sich meist um vergleichsweise teure (im Fall von Edelmetallen als Komplexzentrum) und / oder toxische Verbindungen (z. B. Chrom, Nickel).

In den letzten Jahren geriet die Entwicklung metallfreier Katalysatoren in den Fokus der Forschung, welche während des Katalysezyklus nur nicht-kovalente Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrücken oder Halogenbrücken mit dem Substrat ausbilden [4,5]. Die Wirkungsweise dieser Katalysatorklasse basiert auf der Wechselwirkung eines elektrophilen Wasserstoff- oder Halogensubstituenten mit einer (partiell) negativ geladenen funktionellen Gruppe des Substrats [4a,6]. Für Halogensubstituenten erscheint dies zunächst irrational. Bei genauerer Betrachtung der Elektronendichteverteilung wird jedoch eine anisotrope Ladungsverteilung gefunden, wodurch es zur Ausbildung positiv polarisierter Bereiche auf der Oberfläche des Halogensubstituenten kommt. Allerdings handelt es sich sowohl bei Wasserstoff- als auch bei Halogensubstituenten um monovalente Spezies, wodurch eine direkte Modifikation des aktiven Zentrums nicht möglich ist. Somit muss jede Optimierung am Grundgerüst des entsprechenden Katalysators erfolgen; dieses ist jedoch vergleichsweise weit vom jeweiligen Substrat entfernt.

Zweizähnige Chalkogenbrückendonoren

Werden hingegen Substituenten aus der sechsten Hauptgruppe (Chalkogene, Ch) wie Schwefel, Selen oder Tellur als Substituenten verwendet, kann dieses Problem umgegangen werden.

Chalkogene können ähnliche Wechselwirkungen wie Halogene oder Wasserstoff eingehen, welche Chalkogenbrücken (ChB) genannt werden. Analog werden die korrespondierenden Lewis-Säuren „Chalkogenbrückendonoren“ genannt. Aufgrund der Bivalenz der Chalkogene ist senkrecht zur Bindung zwischen dem Chalkogen und dem Grundgerüst ein weiterer Substituent vorhanden, wodurch das aktive Zentrum durch Wahl dieses Substituenten direkt modifiziert werden kann. Dadurch sind chalkogenbasierte Organokatalysatoren deutlich vielseitiger, da ausgehend von einer Ausgangsverbindung eine Vielzahl an Katalysatoren mit unterschiedlichen elektronischen und sterischen Eigenschaften synthetisiert und getestet werden kann.

Die ersten Anwendungen von Chalkogenbrücken in Lösung wurden von Beer, Taylor und Matile et al. auf dem Gebiet der Anionen-Erkennung mit verschiedenen Klassen von ChB-Donoren veröffentlicht [7-9]. Auf dem Gebiet der intermolekularen homogenen Katalyse ist jedoch nur ein Beispiel von Matile et al. bekannt, in welchem schwefelbasierte Chalkogenbrücken angewendet werden [10]. Sie berichteten kürzlich von der Reduktion von Quinolinderivaten in Gegenwart von Dithienothiophen-Verbindungen. Somit handelt es sich bei Chalkogenbrücken, trotz der genannten Vorteile, um ein wenig erforschtes Themengebiet gegenüber ähnlichen Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrücken und Halogenbrücken.

Warum Selen?

Selen-basierte ChB-Donoren weisen gegenüber Schwefel- oder Tellur-basierten Verbindungen entscheidende Vorteile auf. Zum einen ist Selen leichter polarisierbar als Schwefel, wodurch eine stärkere Wechselwirkung mit dem Chalkogenbrückenakzeptor ermöglicht wird; zum anderen sind Organoselenverbindungen unter Standardbedingungen stabiler als entsprechende Tellurverbindungen, wodurch sie einfacher zu lagern und zu handhaben sind. Eine kationische Grundstruktur bewirkt eine starke Polarisierung der Chalkogen-Grundgerüstbindung, wodurch eine starke Wechselwirkung mit dem Substrat ermöglicht wird. Konkret wurden in 2-Position chalkogenierte Benzimidazoleinheiten eingeführt. Dieses Grundmotiv wurde bereits erfolgreich in der Halogenbrücken-Katalyse angewendet [11]. Eine Reihe verschiedener mono- und bidentater ChB-Donoren wurden synthetisiert, von denen ausgewählte Beispiele in Abbildung 1 dargestellt sind.

Verbindungen syn-1 und anti-1 tragen in 2-Position des zentralen Benzolringes eine zusätzliche Trifluormethylgruppe, welche die Rotation der Benzimidazolsubstitutenten unterbindet und dadurch eine fixierte syn- und anti-Konfiguration des ChB-Donors erzeugt. Zudem kann das Reaktionsverhalten des Katalysators via 19F-NMR Spektroskopie verfolgt werden. Außerdem erhöht die CF3-Gruppe aufgrund ihrer elektronenziehenden Eigenschaften sowohl die Lewis-Acidität des ChB-Donors, als auch dessen Löslichkeit.

Kohlenstoff-Brom-Bindungsspaltung

Als Testreaktion für potentielle Chalkogenbrücken-basierte Aktivatoren wurde die Spaltung einer Kohlenstoff-Brom-Bindung in einer Ritter-artigen Reaktion ausgewählt, welche bereits erfolgreich für Studien zu Halogenbrückendonoren eingesetzt wurde (Abbildung 2) [12]. Sie ist eine ideale Referenz zur Beurteilung der ChB-Donoren, da in Gegenwart von Säurespuren keine Reaktion stattfindet, die Reaktion via 1H-NMR-Spektroskopie verfolgt werden kann und es nahezu keine Hintergrundreaktion gibt. Dadurch kann jede Aktivierung von Verbindung 5 auf Chalkogenbrücken zurückgeführt werden, wenn andere Wechselwirkungen wie Anion-π- und Wasserstoffbrücken durch entsprechende Vergleichsexperimente ausgeschlossen werden.

Erste Kinetikexperimente ergaben eine 30-fache Reaktionsbeschleunigung mit ChB-Donor syn-1 im Vergleich zur Hintergrundreaktion von Verbindung 5. Zudem zeigte ChB-Donor syn-1 eine dreimal höhere Reaktionsbeschleunigung als das entsprechende Halogenanalogon 3. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden Experimente mit verschiedenen organischen Lewis-Säuren durchgeführt. Mit Chalkogen-Verbindung syn-1 wurden nach 140 Stunden Ausbeuten von 64% an Verbindung 6 erzielt. Mit anti-1 lag die Ausbeute an Verbindung 6 bei 45 %, wohingegen der entsprechende bromierte Halogenbrückendonor 3 nur 35 % Ausbeute an Verbindung 6 generierte. Sowohl der korrespondierende Selenharnstoff 4, als auch der entsprechende Wasserstoffbrückendonor 2 waren nahezu inaktiv. Durch den Ausschluss von Wasserstoffbrücken und schwachen Anion-π-Wechselwirkungen durch die genannten Referenzexperimente kann die Aktivierung von Verbindung 5 allein auf Chalkogenbrücken zurückgeführt werden. Interessanterweise ist das syn-Atopisomer nicht wesentlich aktiver als das anti-Analogon, obwohl DFT-Rechnungen Hinweise lieferten, dass syn-1 als bidentater und anti-1 als zweifach monodentater ChB-Donor fungieren sollten. Für anti-1 konnte dies durch eine Kristallstrukturanalyse bestätigt werden (Abbildung 3). Es scheint, dass syn-1 das Bromid-Anion nicht komplett bidentat bindet, obwohl die syn-Verbindung insgesamt aktiver ist als die anti-Verbindung.
Zusammenfassend wurde die erste Anwendung selenbasierter ChB-Donoren als intermolekulare Lewis-Säuren in der organischen Synthese vorgestellt, wobei eine Testreaktion zur Spaltung einer Kohlenstoff-Brom-Bindung eingesetzt wurde. Es konnte zudem gezeigt werden, dass ChB-Donoren entsprechenden Halogenbrückendonoren derselben Hauptgruppe überlegen sind und dass eine fixierte syn-Struktur die Aktivität der potentiell bidentaten Verbindungen erhöht.

Danksagung

Dieses Projekt wurde durch das European Research Council (ERC 638337) des Horizon 2020 Forschungs- und Innovationsprogamms der Europäischen Union finanziert.

Autoren
Patrick Wonner1 und Stefan M. Huber1

Zugehörigkeit
1Fakultät für Chemie und Biochemie/Organische Chemie I, Ruhr-Universität Bochum, Bochum, Deutschland

Kontakt
Prof. Stefan M. Huber

Fakultät für Chemie und Biochemie/
Organische Chemie I
Ruhr-Universität Bochum
Bochum, Deutschland
stefan.m.huber@rub.de

Referenzen:

[1] C. C. C. Johansson Seechurn, M. O. Kitching, T. J. Colacot, V. Snieckus, Palladium-Catalyzed Cross-Coupling: A Historical Contextual Perspective to the 2010 Nobel Prize, Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062-5085, DOI: 10.1002/anie201107017.
[2] N. Miyaura, A. Suzuki, Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, DOI: 10.1021/cr00039a007.
[3] G. C. Vougioukalakis, R. H. Grubbs, Ruthenium-Based Heterocyclic Carbene-Coordinated Olefin Metathesis Catalysts, Chem. Rev. 2010, 110, 1746-1787, DOI: 10.1021/cr9002424.
[4] a) A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, Small-Molecule H-Bond Donors in Asymmetric Catalysis, Chem. Rev. 2007, 107, 5713-5743, DOI: 10.1021/cr068373r; b) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Asymmetric Catalysis by Chiral Hydrogen-Bond Donors, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 1520-1543, DOI: 10.1002/anie.200503132; c) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen, Squaramides: Bridging from Molecular Recognition to Bifunctional Organocatalysis, Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890-6899, DOI: 10.1002/chem.201003694; d) S. J. Connon, Organocatalysis Mediated by (Thio)urea Derivatives, Chem. Eur. J. 2006, 12, 5418-5427, DOI: 10.1002/chem.200501076.
[5] D. Bulfield, S. M. Huber, Halogen Bonding in Organic Synthesis and Organocatalysis, Chem. Eur. J. 2016, 22, 14434-14450, DOI: 10.1002/chem.201601844.
[6] G. Cavallo, P. Metrangolo, R. Milani, T. Pilati, A. Priimagi, G. Resnati, G. Terraneo, The Halogen Bond, Chem. Rev. 2016, 116, 2478-2601, DOI: 10.1021/acs.chemrev.5b00484.
[7] J. Y. C. Lim, I. Marques, A. L. Thompson, K. E. Christensen, V. Felix, P. D. Beer, Chalcogen Bonding Macrocycles and [2]Rotaxanes for Anion Recognition, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 3122-3133, DOI: 10.1021/jacs.6b12745.
[8] G. E. Garrett, E. I. Carrera, D. S. Seferos, M. S. Taylor, Anion recognition by a bidentate chalcogen bond donor, Chem. Commun. 2016, 52, 9881-9884, DOI: 10.1039/C6CC04818H.
[9] S. Benz, M. Macchione, Q. Verolet, J. Mareda, N. Sakai, S. Matile, Anion Transport with Chalcogen Bonds, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 9093-9096, DOI: 10.1021/jacs.6b05779.
[10] S. Benz, J. López-Andarias, J. Mareda, N. Sakai, S. Matile, Catalysis with Chalcogen Bonds, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 812-815, DOI: 10.1002/anie.201611019.
[11] S. H. Jungbauer, S. M. Huber, Cationic Multidentate Halogen-Bond Donors in Halide Abstraction Organocatalysis: Catalyst Optimization by Preorganization, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 12110-12120, DOI: 10.1021/jacs.5b07863.
[12] S. M. Walter, F. Kniep, E. Herdtweck, S. M. Huber, Halogen-Bond-Induced Activation of a Carbon–Heteroatom Bond, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7187-7191, DOI: 10.1002/anie.201101672.

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