Thiamin, ein Vital Amin

Von der Reisschale zum modernen Organokatalysator

  • Biomimetik: Entwicklung moderner Organokatalysatoren vom Reiskorn zum Carboranyl-Hybrid.Biomimetik: Entwicklung moderner Organokatalysatoren vom Reiskorn zum Carboranyl-Hybrid.
  • Biomimetik: Entwicklung moderner Organokatalysatoren vom Reiskorn zum Carboranyl-Hybrid.
  • Abb. 1: Die thiaminbasierten Medikamente Benfotiamin, Sulbutiamin und Chlomethiazol.
  • Abb. 2: Arylmimetischer Austausch: Aryl-Reste erfolgreicher Leitstrukturen werden durch  Carboran-Cluster ersetzt.

Der Bionik liegt die Annahme zugrunde, dass die belebte Natur im Rahmen der Evolution optimierte Strukturen und Prozesse entwickelt, von denen der Mensch lernen kann [1]. Deshalb nimmt er sich bei der Lösung technischer Probleme gern die Natur als Inspirationsquelle zu Hilfe.

Die Imitation biogener Vorbilder, die Biomimetik, bringt dabei neben der Entwicklung und Weiterentwicklung effizienterer Produkte auch immer einen Wissensgewinn über eben jene belebte Natur mit sich. So erlaubt die erfolgreiche Modifikation eines natürlichen Prinzips wiederum einen Rückschluss auf die Vorgänge im lebenden Organismus. Ein solcher Vorgang ist das Zusammenwirken von Thiamin-abhängigen Enzymen (ThDPs) und ihrem Co-Faktor, dem Thiamin. Wie die Zahnräder eines Uhrwerks greifen diese bei unzähligen Stoffwechselprozessen ineinander.

Bionik aus dem Reiskorn

Thiamin, vielleicht besser bekannt als Vitamin B1, wurde 1926 aus der Schale von Reiskörnern isoliert und ist in seiner Rolle als lebenswichtiges Amin („vital amin“) Namensgeber der heterogenen Stoffgruppe der Vitamine. Thiamin ist ein Hauptakteur des Glukosestoffwechsels. So zeigt sich seine Lebensnotwendigkeit vor allem in Organen mit hohem Energiebedarf: Thiaminmangel manifestiert sich vor allem im Krankheitsbild des Beri-Beri, das durch Störungen in den Nerven- und den Herzmuskelzellen über eine Vielzahl von Symptomen schließlich zum Tod führt. Neuere Forschungsergebnisse zeigen des Weiteren, dass Thiaminmangel eine wichtige Rolle bei der Alzheimer‘schen Erkrankung spielt [2].

Thiamin dient im lebenden Organismus als Co-Faktor. Neben dem Substrat werden diese Co-Faktoren von vielen Enzymen benötigt um ihre Arbeit verrichten zu können. Das Vitamin fungiert damit in gewisser Weise als Werkzeug des Enzyms. Mit der Aufklärung der Molekülstruktur 1934 und der Totalsynthese 1936 hat es darüber hinaus auch seinen Weg in den „Werkzeugkasten“ des organischen Chemikers gefunden [3]. Vor über 70 Jahren wurde die katalytische Aktivität des Thiamins entdeckt und damit das Fundament für das Verständnis seiner Wirkungsweise, im Körper wie im Reagenzglas, gelegt [4]. Der Co-Faktor Thiamin konnte also nur umgeben von Lösemittel und einer Base, auch ohne das Zutun des entsprechenden Enzyms, chemische Reaktionen katalysieren.

Angefangen von der Dimerisierung von Benzaldehyd zu α-Hydroxyketonen (Benzoin-Reaktion) wuchs die Komplexität der möglichen Reaktionen mit der Zeit, und mit ihr gleichermaßen die Ansprüche an diesen biogenen Katalysator.

So wurden, nach erfolgreicher Imitation des natürlichen Reaktionsverhaltens, chemische Modifikationen am Thiaminmolekül vorgenommen um Parameter wie Löslichkeit, Säure-Base-Verhalten, Stabilität und nicht zuletzt die Reaktivität optimal auf die Anforderungen moderner Organokatalyse abzustimmen. Der namensgebende Schwefel (Thi-amin: von griechisch theion „Schwefel“; ein schwefelhaltiges Amin) im katalytisch aktiven zentralen Ring des Vitamins wurde durch Stickstoff ersetzt und in der Peripherie des Moleküls verschiedenste Funktionalitäten eingeführt [5]. Die so gewonnenen Erkenntnisse über Synthesestrategien und das Verhalten dieser Thiaminabkömmlinge führte wiederum zur Entwicklung einer Reihe von Medikamenten (Chlometiazol, Benfotiamin, Sulbutiamin, etc.) zur Behandlung von Erkrankungen wie chronischer Müdigkeit, Depression, Alkoholismus und nicht zuletzt Beri-Beri.

Kohlenstoff und Bor

Als Organokatalysator besteht das Grundgerüst des Thiamins wie auch seiner unzähligen Analoga vorwiegend aus Kohlenstoff, dem Werkstoff der belebten Materie. Da die kohlenstoffbasierten Strukturmotive in 70 Jahren Forschung ausführlich untersucht wurden, sollte ein künstliches Vitamin B1 synthetisiert werden, in dem Teile dieses Grundgerüsts statt aus Kohlenstoff aus dem im Periodensystem benachbarten Bor konstruiert werden sollten [6]: In einem noch vergleichsweise jungen Zweig der Anorganischen Chemie wird seit den initialen Veröffentlichungen an der Chemie der Carborane geforscht. Carborane, ein Kofferwort aus Carbon und Boran, sind Verbindungen des Kohlenstoffs mit Bor und Wasserstoff [7]. Sie bilden aufgrund ihrer elektronischen Struktur vorzugsweise hochsymmetrische Cluster aus, die im Falle des C2B10H12, ihren Kohlenstoffanaloga, den Arylderivaten in Stabilität und Größe sehr ähnlich sind. Diese wortwörtlich vielseitigen Cluster eröffnen durch ihre dreidimensionale, ikosaedrische Form aussichtsreiche Modifikationsmöglichkeiten.

Ihren Ursprung finden die Carborane zu Beginn des Kalten Kriegs wo sie als hochenergetischer Treibstoff für Flugzeuge und Raketen erforscht wurden. Diese Forschung geschah jedoch zunächst unter strenger Geheimhaltung und wurde erst 1963 der zivilen Wissenschaftswelt zugänglich gemacht. Von da an nahm die rasante Entwicklung dieses Forschungsgebiets ihren Lauf und ist mittlerweile in quasi allen Bereichen der Chemie wiederzufinden. Vor allem die Anorganische und Bioanorganische Chemie brachten dabei unzählige Entwicklungen hervor. Eine weit verbreitete Strategie ist hierbei der arylmimetische Austausch, wobei die räumliche und chemische Ähnlichkeit zum Benzolring (van-der-Waals-Radius von ortho-Carboran C2B10H12: 148 Å, für einen rotierenden Aryl-Ring: 102 Å [8]) ausgenutzt wird, um diesen durch ein Carboran-Cluster zu ersetzen. Ein prominentes Beispiel hierfür ist das Asborin, das biologisch aktive Carborananalogon zum Schmerzmittel Acetylsalicylsäure, besser bekannt unter dem Handelsnamen Aspirin [9]. Anders als das Vitamin B1 und seine Derivate haben die Carborane kein direktes biogenes Vorbild und sind somit ein rein künstliches, anthropogenes Produkt.

Arylmimetik und Biomimetik

Auch beim borhaltigen Katalysator wurde nach dem Prinzip der Arylmimetik zunächst die erfolgreichen Konstruktionsmerkmale der bekannten modernen Thiamin-Abkömmlinge übernommen, jedoch der Arylsubstituent am zentralenTriazoliumring durch das künstliche Carboran ersetzt. So entstand der anorganischen Bor-Cluster und der Organokatalyse ein synthetischer Hybrid. Diese Kombination aus Biomimetik und Arylmimetik stellt eine neue Klasse von thiaminbasierten Organokatalysatoren dar. Tragfähige Aussagen über das Reaktionsverhalten sind zunächst nur schwer zu treffen. In einem Reaktivitätsscreening wurde der Katalysator daher in literaturbekannten Anwendungen getestet. Die Reaktionen umfassten dabei sowohl Umwandlungen, die so auch in biologischen Systemen auftreten, als auch solche, die ausschließlich dem organisch-chemischen Labor entstammen. Erstaunlich war zunächst die breite Anwendbarkeit des „Nachwuchskatalysators“ in Reaktionen, die teils hochspezialisierte Katalysatoren mit diametralen sterischen und elektronischen Eigenschaften bemühen. Hierbei wurden zwar nicht immer die Performance, Selektivität und Ausbeute der speziell auf die jeweilige Anwendung zugeschnittenen Katalysatoren erreicht, das biologische, ebenso wie das arylbasierte Vorbild wurden jedoch in puncto Vielseitigkeit bereits in diesen ersten Gehversuchen bei Weitem übertroffen.

Zusammenfassung

Von der Reisschale zum modernen Hybrid-Organokatalysator war es ein weiter Weg, doch lohnt sich der Blick in die Natur. Der biomimetische Ansatz hat nicht nur Ingenieursleistungen wie das Flugzeug und den Klettverschluss hervorgebracht, sondern zeigt auch beachtliche Erfolge auf der molekularen Ebene. So wurden im Zeitraum von 1970 bis heute über 10000 wissenschaftliche Fachartikel zu den thiaminbasierten Organokatalysatoren publiziert. Hierbei tragen insbesondere interdisziplinäre Herangehensweisen Früchte. So bedarf es innovativer, interdisziplinärer Ansätze um aktuelle und zukünftige Probleme zielgerichtet lösen zu können. Die Publikation zeigt, wie Experten aus organischer und anorganischer Chemie im zukunftsträchtigen Bereich der Katalyseforschung gemeinsam erfolgreich neue Lösungsansätze entwickeln können.

Autor
C. Selg1

Zugehörigkeiten
1Universität Leipzig, Fakultät für Chemie und Mineralogie, Institut für Organische Chemie, Arbeitskreis Zeitler, Leipzig, Deutschland.

Kontakt  
M.Sc. Christoph Selg

Universität Leipzig
Institut für Organische Chemie
Leipzig, Deutschland
christoph.selg@uni-leipzig.de

 

Referenzen:

[1]   E. Claes-May, S. Gorb, A. Kusserow, GIT Labor-Fachzeitschrift 12, 16–20 (2016).

[2]   a) G. E. Gibson, J. A. Hirsch, R. T. Cirio, B. D. Jordan, P. Fonzetti, J. Elder Molecular and Cellular   Neuroscience 55, 17–25 (2013), DOI:10.1016/j.mcn.2012.09.001; b) Y. Yu, C. Zhong et al. EBioMedicine 3, 155–162 (2016),DOI:10.1016/j.ebiom.2015.11.039; c) G. E. Gibson, J. A. Hirsch, P. Fonzetti, B. D. Jordan, R. T. Cirio, J. Elder Ann. N.Y. Acad. Sci. 1367, 21–30 (2016), DOI:10.1111/nyas.13031.

[3]   a) R. Williams, J. Am.Chem. Soc. 57, 229 (1935), b) R. Williams et al. J. Am. Chem. Soc. 57, 536 und 1093 (1935); c) Williams, R. R. Industrial & Engineering Chemistry 29, 980–984 (1937); d) Andersag, H., K. Westphal, Ber. deutsch. chem. Gesellsch.[B] 70, 2035–2054 (1937).

[4]   a) T. Ukai, R. Tanaka, T. A. Dokawa, J. Pharm. Soc. Jpn. 63, 296–304 (1943); Chem. Abstr. 45, 5148 (1951); b) R. Breslow, J. Am. Chem. Soc. 80, 3719–3726 (1958).

[5]   a) K. Zeitler, Angew. Chem. Int. Ed. 44, 7506–7510 (2005), DOI:10.1002/anie.200502617; b) D. M. Flanigan, F. Romanov-Michailidis, N. A. White, T. Rovis, Chem. Rev. 115, 9307–9387 (2015), DOI:10.1021/acs.chemrev.5b00060.

[6]   C. Selg, W. Neumann, P. Lönnecke, E. Hey-Hawkins, K. Zeitler, Chem. Eur. J. (2017), DOI:10.1002/chem.201700209; DOI:10.1002/chem.201701037

[7]   R. N. Grimes in Carboranes, Academic Press, New York, 2nd edition, S. 1–3 (2011).

[8]   M. Scholz, E. Hey-Hawkins, Chem. Rev. 111, 7035–7062 (2011), DOI:10.1021/cr200038x. [9]   M. Scholz, K. Bensdorf, R. Gust, E. Hey-Hawkins, ChemMedChem 4, 746–748 (2009), DOI:10.1002/cmdc.200900072.

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