Automatisierte Produktion biohybrider Implantate

Interpretation und Ausführung digitaler semantischer Prozessbeschreibungen auf einer Produktionsanlage

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  • Abb. 1: Schematische Abfolge des manuellen Prozesses zur Herstellung einer biohybriden Gefäßprothese.
  • Abb. 2: Ausschnitt der Prozessbeschreibung (Vergussprozess) in BioML.
  • Abb. 3: Aufbau der automatisierten Vergussstation für biohybride Gefäßimplantate.
  • Abb. 4: Informationstechnisches Schichtenmodell zur Ausführung individueller BioML-Prozessbeschreibungen.

Biohybride Implantate weisen eine hohe patientenspezifische Varianten- und Prozessvielfalt auf, wodurch die Erzielung reproduzierbarer Produktqualitäten in manuellen Produktionsprozessen erschwert ist. Neben der biologischen Diversität der Patientenzellen müssen individuelle Produktanforderungen berücksichtigt werden.

Der Mangel an körpereigenem Gewebe sowie die Nachteile rein synthetischer Implantate zur Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen haben zur Entwicklung biohybrider Implantate geführt. Diese sind biotechnologisch bearbeitete Gewebeprodukte und gehören zu den Arzneimitteln für neuartige Therapien [1]. Neben synthetischen Stützmaterialien enthalten die Gewebeprodukte eine biologische Matrix (Hydrogel) und lebende Zellen, welche die Regeneration des zu ersetzenden Gewebes beim Patienten unterstützen. In frühen Entwicklungsstadien erfolgt die Herstellung von Gewebeprodukten manuell in einer Vielzahl von Versuchsreihen mit unterschiedlichen Prozessparametern. Die dabei entwickelten Herstellungsvorschriften sind in freier Textform dokumentiert und enthalten häufig Mehrdeutigkeiten oder sind lückenhaft beschrieben [2]. Diese Aspekte sowie die variierende Expertise des jeweils durchführenden Laboranten können durch formalisierte Prozessbeschreibungen und die Entwicklung von Automatisierungslösungen minimiert werden. Aber auch in teilautomatisierten Produktionsprozessen müssen die Geräte für jeden individuellen Prozessdurchlauf gemäß patientenspezifischer Produktanforderungen manuell konfiguriert werden. Es fehlen automatisierte Produktionsverfahren, die eine standardisierte und modellbasierte Ausführung des Herstellungsprozesses ermöglichen.

Zielbild

Um eine reproduzierbare Produktqualität biohybrider Implantate zu erzielen, soll eine vollautomatische Prozesssteuerung konzipiert werden, welche basierend auf digitalen Laborprotokollen die individuelle Konfiguration und Umsetzung des jeweiligen Produktionsprozesses realisiert. Diese Fertigungsstrategie erfordert die Implementierung produktzentrierter Produktionsparadigmen und eine adaptive Anlagentechnik, welche eine rüstfreie Anpassung des Produktionsprozesses auf die Anforderungen des jeweiligen Implantats ermöglichen
[3,4].

Im Folgenden wird die praktische Implementierung einer individualisierten Prozesssteuerung am Beispiel eines Laborprozesses zur Herstellung biohybrider Gefäßprothesen beschrieben.

Die Konfiguration und Parametrierung des Laborprozesses mittels digitaler Laborprotokolle soll mit einer am Werkzeugmaschinenlabor der RWTH Aachen (WZL) entwickelten, interdisziplinären Spezifikationssprache (Biological Process Modeling Language, BioML) erfolgen. Auf Basis einer Bibliothek aus standardisierten Prozessabschnitten (Abb. 2) erfolgt die intuitive Prozessparametrisierung für patientenspezifische Produkte. Die wiederverwendbaren Prozessbeschreibungen kommen im Anschluss durch eine Modellinterpretation der Anlagensteuerung zur Ausführung, ohne dass weitere automatisierungstechnische Konfigurationen erforderlich sind. Darüber hinaus soll eine Kopplung des Produktmodells (Implantatmodell) mit dem Prozessmodell ermöglicht werden, so dass Prozessparameter aus Modellinformationen extrahiert bzw. abgeleitet werden können.

Prozessbeschreibung

Als Anwendungsbeispiel dient der manuelle Laborprozess für den Aufbau biohybrider Gefäßprothesen der Abteilung Biotex des Instituts für Angewandte Medizintechnik (AME) der RWTH Aachen (Abb. 1). Zur Herstellung der Gefäßprothese wird ein textiles Gewebe innerhalb eines fixierten Schlauches mit einem Hydrogel umhüllt. Das Hydrogel entsteht durch Polymerisation einer Flüssigkeit (Fibrinogenlösung) und einer Zellsuspension (Thrombinlösung mit Muskelzellen), welche mit Hilfe zweier Einwegspritzen durch eine Mischdüse in den Schlauch gespritzt werden. Dabei ist die Dispensiergeschwindigkeit ein kritischer Prozessparameter. Auf die Polymerisation folgt die Zugabe einer weiteren Zell-
suspension (Endothelzellen und Nährmedium) in das Innere der Gefäßprothese, eine anschließende Besiedlung und die Reifungsphase des Implantats in einem Bioreaktor
[3, 5].

BioML zur individuellen Parametrierung

Das Ziel der Spezifikationssprache BioML ist die Erstellung semantisch-standardisierter Prozessbeschreibungen, welche das erfahrungsbasierte Prozesswissen lösungsneutral spezifizieren (Abb. 2). Zur Erstellung einer BioML-basierten Prozessbeschreibung wird, basierend auf einer Bibliothek von vordefinierten Basisprozessen (z. B. Aspirieren, Dispensieren) sowie darauf aufbauenden, komplexen Prozessabschnitten (z. B. Vergussprozess, Zugabe ins Lumen) (linker Bildteil), der individuelle Prozess modelliert (rechter Bildteil). Anschließend werden diese Prozessabschnitte gemäß dem vorgegebenen funktionsspezifischen Parametersatz individuell parametriert.

Das lösungsneutrale Prozessmodell ist die anforderungstreibende Grundlage (digitales Lastenheft) für die folgende, automatisierungstechnische Implementierung. Durch den Abgleich der erforderlichen Basisprozesse mit dem Fähigkeitsprofil automatisierter Komponenten kann entschieden werden, ob ein Prozessabschnitt mit bereits existierenden Komponenten ausgeführt werden kann oder der Neuentwurf einer Automatisierungslösung erforderlich ist. In diesem Fall ist die Entwicklung eines auf die auszuführenden BioML-Prozesse angepassten Komponententreibers (Abb. 4) erforderlich. Gleichzeitig kann man die Spezifikation einschränken, indem man die Bibliothek nur mit solchen Aktionen ausstattet, die von bestehenden Ressourcen ausgeführt werden können.

Im gewählten Beispielprozess wurde aufgrund der spezifischen Prozessanforderungen (u. a. einstellbare Dispensiergeschwindigkeit) ein automatisiertes Pipettiersystem entwickelt. Die Anpassung des BioML-Prozessmodells an das Anlagendesign erfolgt durch die Zuweisung der variablen Prozessparameter zu den Komponentenmerkmalen und -schnittstellen. Neben der individuellen Parametrierung im Modell können Parametersätze für unterschiedliche Implantatgeometrien hinterlegt werden. Die BioML-Modelle können weiterhin für die Aggregation und Persistierung individueller Produktionshistorien genutzt werden und ermöglichen somit die Dokumentation eines vollständigen Produktionslebenszyklus.

Steuerungstechnisches Anlagenkonzept

Abbildung 3 zeigt den Anlagenprototypen für den automatisierten Verguss biohybrider Implantate. Die Prozessautomatisierung basiert auf einem Roboter, welcher für die direkte Kollaboration mit dem Menschen konzipiert ist. Als Effektor sind zwei elektrisch steuerbare Pipetten an der Werkzeugschnittstelle des Roboters befestigt. Die Steuerungseinheit der Anlage bildet ein Einplatinencomputer, welcher die Anlagenkomponenten ansteuert, während die Prozesskonfiguration und visualisierung sowie die Bedienung über einen PC erfolgt.

Für eine Produktionssequenz mehrerer Implantate werden die individuellen Prozessmodelle als JSON-Datei an den Einplatinencomputer übertragen. Ein Model-Interpreter bringt die Modelle sequentiell zur Ausführung (Abb. 4). Die Produktionsparameter für die jeweiligen Basisprozesse können aufgrund des semantisch und syntaktisch standardisierten Sprachformats direkt durch die Steuerung aus dem Modell extrahiert werden und an die proprietären Komponententreiber übertragen werden. Die Überwachung und Steuerung des übergeordneten Ablaufs erfolgt durch einen prozessspezifischen Zustandsautomaten, welcher neue Prozessabschnitte initiiert. Soll eine Produktionshistorie dokumentiert werden, so liest der Zustandsautomat die spezifischen Messwerte zu vorgegeben Zeitpunkten aus und speichert diese mit einem Zeitstempel in den entsprechenden Datenstrukturen.

Zusammenfassung

Der Beitrag zeigt einen Ansatz zur individualisierten Fertigung biohybrider Implantate auf Basis semantisch-standardisierter Prozessbeschreibungen, basierend auf der Beschreibungssprache BioML. Die lösungsneutrale Formulierung derselben unterstützt sowohl die Prozessausführung auf bestehenden Automatisierungssystemen sowie die anforderungsorientierte Entwicklung automatisierter Produktionssysteme für biomedizinische Produkte.

Zugehörigkeiten
1Werkzeugmaschinenlabor (WZL), Lehrstuhl für Werkzeugmaschinen, Abteilung Automatisierung und Steuerungstechnik, RWTH Aachen, Aachen, Deutschland
2Institut für Angewandte Medizintechnik (AME), RWTH Aachen, Aachen, Deutschland

Kontakt  
Jerome Flender

Werkzeugmaschinenlabor (WZL) der RWTH Aachen
Abteilung Automatisierung und Steuerungstechnik
Aachen, Deutschland
J.Flender@wzl.rwth-aachen.de

Referenzen:

[1] Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel: Arzneimittel für neuartige Therapien. Regulatorische Anforderungen und praktische Hinweise. ATMP advanced therapy medicinal products (2012).

[2] V. Ananthanarayanan, W. Thies: Biocoder. A programming language for standardizing and automating biology protocols, Journal of biological engineering 4, 13 (2010); DOI: 10.1186/1754-1611-4-13.

[3] C. Brecher, J. Flender, F. Wolf, T. Schmitz-Rode: Produktzentrierte Steuerung biologischer Prozesse, ATP Edition 58, 66 (2016); DOI: 10.17560/atp.v58i06.570.

[4] C. Brecher, D. Behnen, M. Brumm, C. Carl, C. Ecker, W. Herfs, R. Klement, M. Königs, T. Komma, W. Lohse, A. Malik, S. Müller, D. Özdemir: Virtualisierung und Vernetzung in Produktionssystemen. In: Brecher C, Klocke F, Schmitt R, Schuh G (Hrsg): Integrative Produktion. Industrie 4.0 - Aachener Perspektiven; [AWK, Aachener Werkzeugmaschinen-Kolloquium 2014, 22. bis 23. Mai ; Tagungsband]. Shaker, Aachen, S. 35–68.

[5] F. Wolf, D. M. Rojas González, U. Steinseifer, M. Obdenbusch, W. Herfs, C. Brecher, S. Jockenhoevel, P. Mela, T. Schmitz-Rode: VascuTrainer. A Mobile and Disposable Bioreactor System for the Conditioning of Tissue-Engineered Vascular Grafts, Annals of biomedical engineering (2018); DOI: 10.1007/s10439-018-1977.

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