Datenbankbasiertes Werkzeug zur Retrosynthese

Reaktionsvorhersagen aus der Datenbank

  • Abb. 1: Transformation Chromon -> Pyrazol Abb. 1: Transformation Chromon -> Pyrazol
  • Abb. 1: Transformation Chromon -> Pyrazol
  • Abb. 2: Gewünschte Kandidaten für das biologische Screening
  • Abb. 3: Einer von 72 möglichen Synthesewegen. Die braunen Flaschen weisen auf kommerzielle Verfügbarkeit hin.
  • Abb. 4: 46 Alternativen wurden identifiziert. Die Pfeile bezeichnen die gewünschten Substitutions- Positionen.
  • Abb. 5: Alternativer Syntheseweg, der nicht auf der Chromon -> Pyrazol Transformation in Abb. 2 beruht. Grüner Haken: diese Reaktion stammt aus der Datenbank und ist experimentell verifiziert.
  • Abb. 6: Synthese einer kommerziell erhältlichen, aber teueren Verbindung.
  • Tabelle 1: Auflistung der gefundenen Reaktionen nach verschiedenen Eigenschaften.

Es gibt wenige wissenschaftliche Disziplinen, die so gut dokumentiert sind wie die chemische Synthese. Das ist einerseits ein großer Vorteil, stellt aber auch ein Problem dar. Das Wissen ist verfügbar, aber schwer aufzufinden, wenn der Nutzer kein Experte in der Datenbankrecherche ist. Archem / Rxnfinder wurde entwickelt um Synthese Routen vorherzusagen, wobei sich die Methode auf Reaktionsdaten der publizierten chemischen Literatur stützt. Kern des Systems ist die Reaktionsdatenbank Cheminform, deren Inhalte regelmäßig von erfahrenen Chemikern auf Qualität kontrolliert wird.

Praktisches Beispiel
Versetzen wir uns in die Lage eines Pharmaforschers, der einen diversen Satz biologisch aktiver Verbindungen für das Screening synthetisieren will. Diese Verbindungen sollen Teilstrukturen enthalten, die für ihre biologische Aktivität bekannt sind: Chromone und verwandte Derivate zeigen antitumorale, leishmanicidale und bakteriostatische Wirkungen. Pyrazol Verbindungen sind bekannt für ein breites Spektrum biologischer Wirkungen wie entzündingshemmend, antifungiell, herbizid, antitumoral, cytotoxisch und antiviral. Ein weiter Bereich biologischer Wirkungen von Isooxazol Derivaten umfasst pharmakologische Eigenschaften wie hypoglycemisch, analgetisch, entzündungshemmend, antibakteriell, anti-cancerogen und anti-immunodefizient.
In einem Heterozyklen-Journal findet der Forscher eine Publikation, in der die Synthese von Pyrazolen ausgehend von Chromonen beschrieben wird [1] (Abb. 1). Er entscheidet sich, diese Transformation für die Erzeugung von Chromon, Pyrazol und Isoxazol enthaltende Targets zu nutzen. Für Screening Zwecke will er verschiedene Substituenten an die Chromon-Untereinheit heften. (Abb. 2). Beide Moleküle weisen potenziell biologisch aktive Gruppen auf: der Reaktant beinhaltet Chromon und Isoxazol, das Produkt Pyrazol und Isoxazol. Reaktant und Produkt sollen für das Screening genutzt werden.

Frage 1: Wie kann der Chromon Reaktant synthetisiert werden?
Der Chromon Reaktant wird als Anfrage-Target an das Retrosynthese Tool  geschickt (Abb.  3). Beide Ausgangsmaterialien könnten mit relativ hohen Kosten gekauft werden.

Aber es erscheint attraktiver die Chromon Verbindung weiter retrosynthetisch zu zerlegen, da die Wahrscheinlichkeit steigt, kleinere Moleküle mit den gewünschten Substituenten zu finden, die käuflich zu erwerben sind. Daher wird das Chromon Molekül einer weiteren Retrosynthese unterworfen („resubmission“) (Abb. 4). Eine Teilstruktursuche in der Datenbank nach Hydroxybenzaldehyd ergibt 104 Treffer mit verschiedenen Substituenten an den mit Pfeilen gekennzeichneten Stellen, die meisten davon sind kommerziell verfügbar. Kommerziell nicht verfügbare oder vom Forscher gewünschte Substituenten wären eine weitere Anfrage an das Retrosynthese Tool.

Frage 2: Gibt es alternative Reaktionen, die zu dem Pyrazol Ring in Abb. 2 führen?
Das Retrosynthese Tool erzeugte 95 Alternativen; eine davon ist in Abbildung 5 zu sehen. Der grüne Haken in der zweiten Stufe besagt, dass diese Reaktion nicht vorhergesagt wurde, sondern in der Datenbank gespeichert ist. Alle Reaktionen, die keinen Haken aufweisen sind vorhergesagt unter Nutzung einer von  Cheminform abgeleiteten Regeldatenbank wie in der Einleitung beschrieben.

Frage 3:  Welche typischen Reaktionsbedingungen wurden in der 1. Retro-Stufe in Abb. 5 angewendet?
Diese Frage kann beantwortet werden, indem man die 22 Beispiele, die die Grundlage der Reaktionsvorhersage bilden, an die Datenbank schickt und mit Hilfe der Clusteranalyse untersucht (Tabelle 1). Das bevorzugte Reagenz ist offensichtlich Hydrazin/ TMS Amin. Das am häufigsten verwendete Lösungsmittel ist ein spezielles Gemisch.

Frage 4: Das Ausgangsmaterial in Abb. 5 ist zu teuer. Kann es zu einem niedrigeren Preis synthetisiert werden?
Das ist eine Frage wie sie typischerweise in der Prozesschemie gestellt wird. Hier geht es nicht um die Herstellung eines diversen Satzes von Screening Kandidaten, sondern um die Optimierung einer Reaktion. Preis, Umweltverträglichkeit und Sicherheit spielen eine wichtige Rolle. Das Retrosynthese Tool schlägt eine Route vor, die zwar über 3 Stufen verläuft, aber mit einem Routen Preis von 15$/ mol um den Faktor 25 billiger ist (Abb. 6)

Fazit
Das Retrosynthese Tool in Kombination mit der qualitäts-kontrollierten Datenbank kann sehr erfolgreich eingesetzt werden, sowohl in der Forschung als auch in der Prozesschemie. Erfahrene Synthesechemiker sind mit einigen hundert Reaktionstypen vertraut, aber die automatisch abgeleiteten Regeln im Retrosynthese Tool gehen weit über den Wissensschatz bekannter Reaktionen hinaus. In vielen Fällen wird der Chemiker auf Reaktionswege hingewiesen, die er nicht erwartet hat.
Die Datenbank wird regelmäßig von den Experten bei Wiley Information Services aktualisiert, die Daten aus über 100 der wichtigsten Chemiejournalen exzerpieren. Aus diesen neuen Daten werden automatisch neue Regeln erzeugt, sodass das Retrosynthese Tool kontinuierlich neue Reaktionstypen „lernt“.

Weitere Beiträge zum Thema:
http://www.git-labor.de/category/tags/Software

Mehr Informationen zu ChemInform:
http://www.git-labor.de/search/gitsearch/cheminform

Kontakt
Reinhard Neudert
Wiley-VCH Verlag GmbH & Co KGaA
Weinheim
rneudert@wiley.com

Jetzt registrieren!

Die neusten Informationen direkt per Newsletter.

To prevent automated spam submissions leave this field empty.