Funktionelle Bildgebung als wichtiges Instrument der personalisierten Medizin

  • Abb. 1: a) Neuroendokrines Karzinom mit unbekannter Primärlokalisation. Im [68Ga]CXCR4- PET/CT ist der Primärtumor im Pankreaskopf zu erkennen. b) PET/MRT eines Patienten mit Pankreaskarzinom. c) Evaluierung eines neuen Integrinliganden im M21 melanom-tragenden Mausmodell mittels Kleintier-PET. d,e) T1-MRT und [18F]FET Aminosäure-PET eines Patienten mit einem zerebralen Tumor; transaxiale Schnitte. Deutlich zu erkennen ist das größere Signal in der FET-PET, da hier auch Tumorgewebe angezeigt wird, welches im Kontrastmittel-MRT noch unverdächtig erscheint. f,g) Patient mit Lebermetastasen eines neuroendokrinen Karzinoms (links CT, rechts PET/CT). h) [18F]FDG-PET/MRT eines Myelom-Patienten, transaxiales Schnittbild durch den Schädel in Höhe des Oberkiefers. Neben der hohen physiologischen Anreicherung von [18F]FDG ist eine unspezifische Anreicherung in einem entzündlichen Areal der Oberkiefers zu erkennen (kein Tumorgewebe).Abb. 1: a) Neuroendokrines Karzinom mit unbekannter Primärlokalisation. Im [68Ga]CXCR4- PET/CT ist der Primärtumor im Pankreaskopf zu erkennen. b) PET/MRT eines Patienten mit Pankreaskarzinom. c) Evaluierung eines neuen Integrinliganden im M21 melanom-tragenden Mausmodell mittels Kleintier-PET. d,e) T1-MRT und [18F]FET Aminosäure-PET eines Patienten mit einem zerebralen Tumor; transaxiale Schnitte. Deutlich zu erkennen ist das größere Signal in der FET-PET, da hier auch Tumorgewebe angezeigt wird, welches im Kontrastmittel-MRT noch unverdächtig erscheint. f,g) Patient mit Lebermetastasen eines neuroendokrinen Karzinoms (links CT, rechts PET/CT). h) [18F]FDG-PET/MRT eines Myelom-Patienten, transaxiales Schnittbild durch den Schädel in Höhe des Oberkiefers. Neben der hohen physiologischen Anreicherung von [18F]FDG ist eine unspezifische Anreicherung in einem entzündlichen Areal der Oberkiefers zu erkennen (kein Tumorgewebe).

Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) und Ultraschall (US) gehören heute zur grundlegenden Instrumentierung einer klinischen Routine. Sie erlauben die Darstellung krankhafter Veränderungen, sobald sich diese anatomisch-morphologisch manifestieren. Demgegenüber sind Erkrankungen schon sehr früh durch biochemische Veränderungen auf zellulärer Ebene charakterisiert. Die bildgebende Darstellung dieser veränderten biochemischen Prozesse mit radioaktiv markierten Sonden (Radiopharmaka) und der PET (Positronenemissionstomographie) liefern bereits sehr früh Aussagen über die Lokalisation, das Ausmaß und die Entwicklung einer Erkrankung. Durch Kombination der anatomisch/morphologischen Verfahren CT oder MRT mit PET können darüber hinaus genaue regionale Zuordnungen gemacht und funktionelle mit physiologischen Parametern überlagert werden.

Die Auswahl der individuell besten Therapie, die frühe Evaluierung des bei jedem Patienten variierenden Ansprechens auf eine spezielle Tumortherapie oder die Frühdiagnostik eines Rezidivs sind nur wenige Beispiele aus einer Vielzahl von Ansätzen zur „individualisierten Medizin" (personalised medicine). Obgleich oft kontrovers diskutiert, hebt die individualisierte Medizin vor allem auf das individuelle molekularbiologische Profil einer Erkrankung ab. Dieses liefert über eine reine Diagnose hinaus therapierelevante Informationen und kann damit wichtige Informationen für individuell optimierte Therapien bereitstellen.

Das molekularbiologische Profil, bzw. zumeist eine Auswahl besonders repräsentativer molekularer Faktoren, kann z. B. an Blut-, Urin oder Gewebeproben (Biopsien) über Biomarker bzw. moderne molekularpathologische Verfahren bestimmt werden. Eine Lokalisation, eine exakte Bestimmung des Ausmaßes einer Erkrankung oder ihres Verlaufs im Rahmen einer Therapie, ist jedoch auf diesem Wege ebenso schwer möglich wie die repräsentative Entnahme von nur mm-großen Biopsien aus einem typischerweise stark heterogenen Krankheitsherd oder die frühe Evaluierung eines Therapieansprechens oder eines Rezidivs.

Gerade in letztgenannten Fällen sind somit Informationen, die eine individuelle Anpassung des eingeschlagenen therapeutischen Protokolls ermöglichen könnten, kaum zugänglich.

Lösungsansatz in-vivo Bildgebung
Diese Limitationen werden mit der nichtinvasiven funktionellen in-vivo Bildgebung in eleganter und einzigartiger Weise überwunden. Hierzu werden Sonden, die mit hoher Affinität (niedriger nM-pM Bereich) und Selektivität an relevante Zielstrukturen binden, mit kurzlebigen Radioisotopen markiert, intravenös appliziert und anschließend deren Lokalisation im Körper bereits ca. 30-120 min nach Applikation mittels tomographischer Verfahren detektiert und bildlich dargestellt. Als Isotope kommen eine Vielzahl verschiedener Positronenemitter, wie z.B. 18F (t1/2=109,7 min), 11C (t1/2=20,3 min) und 68Ga (t1/2=68 min), zum Einsatz.

Positron-Elektron-Annihilation
Zerfallen mit einem Positronen-Emitter (β+) markierte Radiopharmaka in-vivo, bildet das emittierte Positron nach fast vollständiger Abgabe seiner kinetischen Energie (Thermalisierung) durch Kombination mit einem Elektron aus dem Gewebe ein Positronium.

Dieses zerfällt unter Emission von zwei 511 keV γ-Quanten, (E=mc2, mit m=2me- folgt E=2 x 511 keV; Annihilation), die im Winkel von 180° emittiert werden. Diese beiden Quanten werden nahezu gleichzeitig an gegenüberliegenden Stellen eines Detektorrings in Koinzidenz detektiert und so der Ursprung der Emission bestimmt.

Auf diese Weise werden mit geeigneten PET-Radiopharmaka, wie z. B. 18F-markierter Glukose (FDG, siehe unten) zur Bestimmung des regionalen Glukoseumsatzes, wichtige funktionelle Aussagen gewonnen. Mit dem Einzug von Hybridgeräten, wie der PET/CT oder gar der PET/MRT, ist zudem die bimodale Darstellung bzw. Fusion von funktioneller und anatomisch/morphologischer Bildgebung in einer Untersuchung in nahezu Artefakt-freier Form möglich geworden. Darüber hinaus bieten moderne MRT-Verfahren, wie die diffusionsgewichtete MRT (DWI, z. B. Schlaganfalldiagnostik), die Perfusion-MRT (dynamic contrast-enhanced, DCE-MRT) zur Darstellung und Quantifizierung der Durchblutung oder die MR-Spektroskopie (MRS) zur Messung wichtiger Metabolite (Cholin und dessen Metabolite, Zitrat, Aspartat, Glutamat, Glutamin etc.) die Möglichkeit, parametrische MRT Daten zu erzeugen, die weitere funktionelle, vorwiegend physiologische Daten liefern.

18F-markierte Glukose
Doch wie sehen die o. g. radiomarkierten Kontrastmittel für die PET aus und wofür werden sie eingesetzt? Das weltweit meistgenutzt PET-Radiopharmakon, 18F-markierte Glukose ([2-18F]-2-Fluor-2-desoxy-D-glukose, kurz [18F]FDG), wird ebenso wie normale Glukose über Transporter in Zellen transportiert und dort durch Hexokinase phosphoryliert. [18F]FDG-6-phosphat ist jedoch kein Substrat des nachfolgenden Enzyms, der Glucose-6-Phosphat-Isomerase. [18F]FDG-6-phosphat kann daher nicht weiter verstoffwechselt werden, als geladenes Molekül die Zelle aber auch nicht mehr verlassen (metabolisches Trapping). Somit korreliert die Anreicherung von [18F]FDG in Zellen mit der Glut-Transportexpression und der Hexokinaseaktivität. Die Mehrzahl aller Tumoren und entzündlichen Vorgänge oder sonstige Prozesse mit erhöhtem „Energiebedarf" weisen generell auch eine erhöhte [18F]FDG Aufnahme auf. Unter Therapie, z. B. eines Tumors, kann schon im Bereich von Stunden bis wenigen Tagen das Ansprechen auf die Therapie durch signifikante Reduktion des Glukoseumsatzes evaluiert werden. Während Therapieerfolg heute z. B. nach Recist Kriterien (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) durch Größenabnahme der Läsionen (mittels CT, MRT) erst nach einigen Wochen bewertet werden kann, lässt das metabolische Signal mit [18F]FDG bereits nach wenigen Tagen valide Aussagen zu, die ggf. zu einem Wechsel des Therapieprotokolls genutzt werden können.

Fazit
Obgleich diese Verfahren mit der Applikation von Radioaktivität verbunden sind, liegen die typischen Strahlenbelastungen unter der einer herkömmlichen diagnostischen Computertomographie. Sie gestatten detaillierte Einblicke in die molekulare Biologie von Erkrankungen und Stoffwechselprozessen von außen, die mit keiner anderen Methode erhalten werden können und unschätzbare Informationen für die individuelle Behandlung von Patienten liefern.

 

PET in der Adipositas-Diagnostik: http://bit.ly/Neuro-Imaging
Weitere Beiträge zum Thema Bildgebung: http://bit.ly/GIT-Imaging

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