Laser-induzierte Retinaverletzungen

Neuroprotektion als Ansatz für Therapie und Prophylaxe

  • Entwicklung neuer pharmakologischer Substanzen für die Behandlung von Augenverletzungen durch Laserstrahlung, Bild: Auge, Quelle: flobox/photocase.deEntwicklung neuer pharmakologischer Substanzen für die Behandlung von Augenverletzungen durch Laserstrahlung, Bild: Auge, Quelle: flobox/photocase.de
  • Entwicklung neuer pharmakologischer Substanzen für die Behandlung von Augenverletzungen durch Laserstrahlung, Bild: Auge, Quelle: flobox/photocase.de
  • Abb.1: Konfokalmikroskopische Aufnahme des retinalen Pigmentepithels (RPE) der Ratte unmittelbar nach einer Laserschädigung (kreisrunde Ruptur). Quelle: National Eye Institute, NIH, Bethesda, USA
  • Abb. 2a: Apoptoserückgang bei retinalen Ganglienzellen in der Netzhaut, nach Behandlung mit dem NMDA-Rezeptorantagonist MK801 (in Kombination mit NMDA-Rezeptoragonist). Quelle: Guo, L. et al. (2006)
  • Abb. 2b: Apoptoserückgang bei retinalen Ganglienzellen in der Netzhaut, vor Behandlung mit dem NMDA-Rezeptorantagonist MK801 (in Kombination mit NMDA-Rezeptoragonist). Quelle: Guo, L. et al. (2006)
  • Abb. 3: Invasion von T-Lymphozyten in den Glaskörper des Auges nach einer intravitrealen Injektion von Glutamat. Quelle: Schory, H. et al. (2002)
  • Abb. 3: Invasion von T-Lymphozyten in den Glaskörper des Auges nach einer intravitrealen Injektion von Glutamat. Quelle: Schory, H. et al. (2002)
  • Dr. Roman J. Kernchen,  Fraunhofer-Institut Naturwissenschaftlich- Technische Trendanalysen, Abt. TAV

Der Schutz von Nervenzellen mittels pharmazeutischer Wirkstoffe ist in den letzten Jahren zu einer Herausforderung bei der Behandlung von und dem vorbeugenden Schutz vor verschiedenen cerebralen und retinalen Schädigungen geworden. Der Funktionserhalt von Nervenzellen ist besonders wichtig, da es sich bei diesen um postmitotische Zellen handelt, welche sich nach ihrer Differenzierung nicht weiter durch Zellteilung erneuern.

Bei vielen Arten von Verletzungen des zentralen Nervensystems einschließlich der neuronalen Bestandteile des Auges durch Ischämie, mechanische Traumen aber auch durch Laserverletzungen ist die letztendliche Gewebeschädigung und funktionale Beeinträchtigung in der Regel größer als diejenige, die durch die initiale Verletzung verursacht wurde. Dies ist darauf zurückzuführen, dass nach der Beendigung des primären Schädigungsereignis oft noch über einen längeren Zeitraum eine Ausbreitung der Verletzung erfolgt. Dieser degenerative Prozess ist als Sekundärschädigung bekannt. Die Ausweitung der Verletzung wird durch die Freisetzung schädliche Substanzen wie z.B. Glutaminsäure, freie Fettsäuren, Monoamine, Eicosanoide und reaktive Sauerstoffspezies aus den primär geschädigten Zellen eingeleitet, welche zu benachbarten Zellen gelangen und als neurotoxische Mediatoren wirken.

Von den wenigen allgemeinen Degenerationsmechanismen, die hierbei eine Rolle spielen, ist die Apoptose am bekanntesten. Bei dieser erfolgt die Auslösung sekundärer Degeneration von Nachbarzellen insbesondere durch extrazelluläre Anreicherung des erregenden Neurotransmitters Glutamat. Durch Fortschritte auf dem Gebiet der Neurowissenschaften hat man in den letzten Jahren einen immer genaueren Einblick in die intrazellulären Mechanismen des apoptotischen Zelltods gewonnen. Auch der Mechanismus der Glutamataktivität hinsichtlich der Induktion einer sogenannten exzitotoxischen Schädigung ist inzwischen gut dokumentiert. Eine übermäßige Aktivierung des NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Subtyps des Glutamatrezeptors löst die extrazelluläre Anreicherung von Glutamat in hoher Konzentration aus. Diese führt zu einem starken Einstrom von Ca2+-Ionen in die Zellen, wodurch verschiedene kalziumabhängige Nukleasen, Lipasen, Proteasen und die NO•-Synthase aktiviert werden, die über verschiedene Wege zum Zelltod führen.

Forschungsansätze zur Verminderung von gesundheitsschädigenden Effekten durch von direkt geschädigten Zellen des ZNS verursachte Veränderungen des extrazellulären Milieus, haben in den letzten Jahren bereits zur erfolgreichen Entwicklung von therapeutischen und prophylaktischen medizinischen Maßnahmen geführt.

Entsprechende Forschung wird auch auf dem Gebiet der Augenmedizin verfolgt. Die Entwicklung neuer pharmakologischer Substanzen für die Behandlung von Augenverletzungen durch Laserstrahlung umfasst dabei auch die Gruppe der sogenannten Neuroprotektoren, durch welche retinale Schädigungen abgemildert oder verhindert werden sollen. Unter Neuroprotektion versteht man den Versuch, Nervengewebe und Nervenfasern durch pharmakologische oder molekulargenetische Methoden vor sekundärer Degeneration und dem Absterben nach einer Verletzung zu bewahren. Die Retina und der Sehnerv des Auges sind anatomisch und biochemisch dem zentralen Nervensystem eng verwandt. Aus diesem Grund können die Prinzipien der Neuroprotektion auch auf die Augenmedizin übertragen werden. Durch Neuroprotektion soll die Zellschädigung minimiert und gleichzeitig die Genesung der Nervenzellen nach akuter oder chronischer Schädigung verbessert werden. Unter Laborbedingungen konnten bereits einige wirksame Substanzen identifiziert werden.

Eine Reihe von Augenleiden können theoretisch mittels Neuroprotektion gelindert werden. Hierzu gehören neben Glaukom, Sehnervtrauma oder ischämischer Optikusneuropathie auch Schädigungen der Retina durch Laserstrahlung, hervorgerufen durch einen chirurgischen Eingriff (Laser-Photokoagulation) oder als Folge eines Unfalls.

Als mögliche pharmazeutische Wirkstoffe gelten entsprechend dem beschriebenen Schädigungsmechanismus bei sekundärer Degeneration insbesondere kompetitive und nicht-kompetitive NMDA-Rezeptorantagonisten, Neurotrophine, Alpha-Rezeptorantogonisten sowie bestimmte Corticosteroide und die Substanz EEP (pGlu-Glu-Pro-NH2). Ein besonders effektiver nicht-kompetitiver NMDA-Rezeptorantagonist, der in verschiedenen Modellen von Neurotoxizität, u.a. bei laserinduzierter Retinaschädigung, Wirksamkeit beim Schutz retinaler Zellen erwiesen hat, ist die Substanz MK-801. Es konnte gezeigt werden, dass bei Ratten die direkt nach einer Laserschädigung der Retina mit MK-801 behandelt wurden, der Verlust an Photorezeptorzellen signifikant geringer war als bei unbehandelten Tieren. Wegen gravierender schädlicher Nebenwirkungen, u.a. seiner psychotropen Wirkungen, ist die Substanz jedoch nicht als Medikament verwendbar. Andere NMDA-Rezeptorantagonisten mit nachgewiesener neuroprotektiver Wirkung, wie insbesondere der Wirkstoff Memantin, befinden sich jedoch bereits in der dritten Phase klinischer Prüfung zur Behandlung der Sehnerverkrankung Glaukom.

Neben einer Behandlung mit pharmazeutischen Wirkstoffen wird in den letzten Jahren zur Eindämmung sekundärer Degeneration auch zunehmend die Möglichkeit einer neuroprotektiven Impfung mit künstlichen Antigenen diskutiert. Eine solche Impfung basiert auf der Entdeckung einer „schützenden Autoimmunität", gemäß der Verletzungen von Nervenzellen (z.B. Sehnervquetschung, Laserschädigung)) eine physiologische Autoimmunantwort hervorrufen. Diese Immunreaktion ist spezifisch für Selbstantigene, die sich am Ort der primären Schädigung befinden und schützt neuronale Zellen vor degenerativen Effekten wie der Glutamattoxizität oder anderen destruktiven körpereigenen Substanzen (vergl. Abb. x). Bis zur Aufklärung dieser vorteilhaften Autoimmunantwort ist man generell davon ausgegangen, dass Autoimmunität in Hinblick auf das Vorhandensein verschiedener Autoimmunerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose, MS) insbesondere für das Zentralnervensystem eine schädliche Wirkung besitzt.

Die Verstärkung einer derartigen Immunantwort kann durch Impfung mit bestimmten Peptiden, die von geeigneten Autoantigenen abgeleitet sind, erreicht werden. Aus Sicherheitsgründen, d.h. um keine Autoimmunerkrankung auszulösen, sind dabei Substanzen mit lediglich schwach antigener Wirkung auszuwählen. Als besonders geeignet erwiesen haben sich dabei synthetische Copolymere wie das Glatiramerazetat (auch: Copolymer-1, Cop-1). Glatiramerazetat, ein Copolymer aus vier Aminosäuren, ist seit einigen Jahren als Medikament zur MS-Behandlung zugelassen. Glatiramerazetat ist in der Lage eine große Bandbreite selbstreaktiver T-Lymphozyten bei nur schwacher Affinität zu aktivieren. Die aktivierten T-Zellen aktivieren ihrerseits über lösliche Botenstoffe (Zytokine) Mikrogliazellen, welche Glutamat aufnehmen, Teile geschädigter Zellen entfernen sowie Wachstumsfaktoren aussenden können. In tierexperimentellen Studien an Ratten und Mäusen wurde gezeigt, dass eine Impfung mit Glatiramerazetat einige Tage vor oder direkt nach einer laserinduzierten Schädigung der Retina einen Schutz vor sekundärer Degeneration insbesondere durch Glutamattoxizität herbeiführen kann. Dabei wurde kein Hinweis auf die Gefahr einer Auslösung pathogener Autoimmunität gefunden. Darüber hinaus gilt eine Impfung mit dem Copolymer Glatiramerazetat als mögliche Prophylaxe und Therapie bei Schädigungen des ZNS durch Nervenkampfstoffe.

Literatur

[1] Barkana Y und Belkin M.: Neuroprotection in ophthalmology: a review. Brain Research Bulletin 62: 447-53 (2004)
[2] Belokopytov M. et al.: Functional efficacy of glatiramer acetate treatment for laser-induced retinal damage in rats. Lasers in Surgery and Medicine 40: 196-201 (2008)
[3] Guo L. et al.: Assesment of Neuroprotective Effects of Glutamate Modulation on Glaucoma-Related Retinal Ganglion Cell Apoptosis In Vivo. Investigative Ophthalmology & Visual Sience 47: 626-33 (2006)
[4] Lagreze WA.: Neuroprotection. Bases and possibilities of a future clinical use. Ophthalmologe 98: 235-6 (2001)
[5] Schmidt KG et al.: Neurodegenerative diseases of the retina and potential for protection and recovery. Current Neuropharmacology 6: 164-78 (2008)
[6] Schori H et al.: Immune-related mechanisms participating in resistance and susceptibility to glutamate toxicity. European Journal of Neuroscience 16: 557-64 (2002)
[7] Vorwerk CK: Neuroprotektion retinaler Erkrankungen Mythos oder Realität? Der Ophthalmologe 98: 106-23 (2001)

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