Neuro-Imaging

PET in der Adipositas-Diagnostik

  • Abb. 1.: [11C] DASB PET-Bilder, koregistriert mit den individuellen MRT-Aufnahmen.Abb. 1.: [11C] DASB PET-Bilder, koregistriert mit den individuellen MRT-Aufnahmen.
  • Abb. 1.: [11C] DASB PET-Bilder, koregistriert mit den individuellen MRT-Aufnahmen.
  • Abb. 2.: Aktiviertes braunes Fettgewebe (BAT), wie es mit Hilfe der PET und radioaktiv-markierter Glukose ([18F]FDG) auch bei schlanken Erwachsenen (A, hier im Vergleich zu einem Patienten mit hohem BMI ohne BAT-Aktivierung, B) gefunden werden kann

Übergewicht und Adipositas (Fettleibigkeit) nehmen weltweit zu. Ursächlich hierfür sind hauptsächlich übermäßiges Essen und die Verfügbarkeit schmackhafter, hochkalorischer Nahrungsmittel, aber auch psychische Faktoren wie Stressbewältigung und emotionales Essen.

Die biologischen Zusammenhänge zwischen Fettleibigkeit und abnormen Essverhalten sind weitestgehend unbekannt. Bildgebende Verfahren wie die funktionelle Magnet-Resonanz-Tomographie (fMRT) und Positronen-Emissions- Tomographie (PET) mit Markern für den Blutfluss und Glukosekonsumption erlauben die Erfassung regionaler Veränderungen im Kontext unterschiedlichen Essverhaltens. Diese Unterschiede im Essverhalten bei der Nahrungsaufnahme wie auch folglich die unterschiedliche Aktivierung bestimmter Hirnareale (neuronale Antwort) basieren auf einer Reihe homöostatischer und hedonischer Mechanismen. Solche Mechanismen integrieren (periphere) Signale (z. B. Hormone wie die Adipokine, Ghrelin und Insulin) zur Erhaltung des Energiegleichgewichts und verschiedene Aspekte der Motivation (Befriedigung, Verstärkung und Belohnung). Die neuronale Antwort auf Essreize ist außerdem abhängig von mehreren internen und externen Faktoren wie der sozialen Umgebung, Stress, Persönlichkeitsmerkmalen sowie der genetischen Ausstattung. Diese Reize triggern kognitive Kontrollmechanismen, die insgesamt bedeutsam sind für die Steuerung der Nahrungsaufnahme und den Abgleich mit endogenen Bedürfnissen.

Wo kommt der Appetit her?
Für diese Kontrolle ist hauptsächlich der präfrontale Kortex verantwortlich; aber auch für andere Hirnareale konnten über funktionellbildgebende Studien bestimmte Funktionen im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme und –bewertung gefunden werden [1]. So ist die Amygdala eine Schlüsselregion für eine verstärkte Reizantwort und Konditionierung. Stressbedingungen führen hier zu einer Abnahme der inhibitorischen Kontrolle und zu einer Zunahme von Angst und Vermeidungsverhalten [2,3]. Der Hypothalamus repräsentiert die wichtigste Struktur für die Integration peripherer Signale und Hunger.

Weitere in das Belohnungssystem des Gehirns involvierte Hirnregionen, wie der Nucleus accumbens und das ventrale tegmentale Areal, sind beim Essen nachweislich aktiviert.

Mit der Entwicklung hochselektiver radioaktiv- markierter Tracer für bestimmte Rezeptoren des Gehirns ist es möglich geworden, deren Verfügbarkeit mit PET in-vivo zu quantifizieren und Veränderungen dieser Strukturen auch bei Essstörungen und Übergewicht / Adipositas zu untersuchen. Als wesentlich werden hierbei die diffusen modulatorischen Systeme erachtet, die die Neurotransmitter Dopamin, Serotonin, Noradrenalin und Acetylcholin benutzen. So lassen sich mit PET die synaptische Integrität, die Dichte der Strukturen und das Bindungspotential in ihrer regionalen Verteilung erfassen.

Bisherige Ergebnisse
Dopamin

Bislang am besten erforscht ist das (mesolimbische) dopaminerge System, welches eine bedeutende Rolle bei der Motivation zum Essen und bei Belohnungsaspekten spielt [5] und seinerseits durch Neuropeptide, Ghrelin [6] und auch Insulin [7] reguliert wird. Essen, insbesondere von zucker- und fettreichen Nahrungsmitteln, wirkt als eine (überlebensnotwendige) natürliche Belohnungssubstanz sowie konditionierender Stimulus und führt so zu einer erhöhten dopaminergen Aktivität nicht nur bei Verfügbarkeit der Speisen, sondern auch in deren Erwartung und bei Sattheit [5]. Dopamin vermittelt damit den Drang zu Essen; Störungen der dopaminergen Transmission sind entsprechend mit Veränderungen im Essverhalten verknüpft. Sowohl präklinische Experimente als auch PET-Studien zeigten konsistent eine reduzierte Funktion postsynaptischer Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum und damit verknüpft eine verminderte Aktivierung in medialen und ventralen präfrontalen Regionen, sehr wahrscheinlich als Ausdruck einer eingeschränkten Top-down-Kontrolle [5]. Da solche Veränderungen des D2-Rezeptor-Status nicht nur bei Adipositas und dem sogenannten „binge eating“ sondern auch bei verschiedenen Abhängigkeitserkrankungen gefunden werden, wird derzeit diskutiert, ob die Adipositas zu den Suchtstörungen hinzuzurechnen ist. Das hätte unmittelbaren Einfluss auf die Bewertung der Adipositas als Krankheit. Mittels PET konnten zudem kürzlich in-vivo beim Menschen gezeigt werden, dass auch das Adipokin Leptin die zentrale dopaminerge Transmission beeinflusst [8]. Veränderungen auf präsynaptischer Seite, also der Dopamin-Transporter, wurden bisher nicht nachgewiesen [9], werden aber wahrscheinlich erst bei manifester Adipositas relevant [10].

Serotonin
Der zweite monoaminerge Transmitter, der bereits anhand etwas größerer Kohorten untersucht wurde, ist das Serotonin. Das serotonerge System, ein weit distribuierendes Netzwerk von Neuronen, besitzt bei einer Vielzahl vegetativer Funktionen wie der Schlaf- und Wachregulation, dem Sexualverhalten und eben auch der Appetitsregulation eine große Bedeutung. Das Serotonin wird dabei mit bestimmten Gemütsverfassungen und emotionalem Verhalten in Zusammenhang gebracht. Hier sind es insbesondere die Serotonin-Transporter (SERT) als Zielstruktur der modernen Antidepressiva und des kombinierten SERT- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Sibutramin (Reductil), eines bis 2010 zugelassenen Anorektikums. Für Untersuchungen der SERT steht mit dem Kohlenstoff-11 markierten DASB ein etablierter, hochselektiver Radiotracer zur Verfügung, der bereits bei vielen neuropsychiatrischen Störungen in PET-Studien verwendet wurde [11] (Abb. 1). Erste eigene Untersuchungen mit [11C]DASB ließen eine Zunahme der SERT-Verfügbarkeit bei einem höheren Body- Mass-Index (BMI) vermuten [12], was sich auch als Trend in einer europäischen Multizenter-Studie gesunder Probanden mit einem alternativen monoaminergen Marker für die Single-Photonen- Emissions-Tomographie (SPECT) bestätigte [13]. Andere PET-Untersuchungen mit [11C]DASB hingegen wiesen eine gegenläufige Tendenz nach, hin zu niedrigeren Werten bei höherem BMI [14]. All diesen Kohorten fehlten jedoch diejenigen mit starker Adipositas, sodass alle Ergebnisse vorläufig sind. Entsprechende Studien, bei denen Probanden mit einem hohen BMI mit normalgewichtigen Kontrollen verglichen werden, werden gegenwärtig im IFB Adipositas-Erkrankungen Leipzig durchgeführt [15].

Noradrenalin und Acetylcholin
Auch für die beiden anderen modulatorischen Systeme sind mittlerweile spezifische Radiotracer verfügbar. So lassen sich die noradrenergen Transporter, die bei der Stressantwort bedeutsam sind, mit einem Reboxetin-Derivat, dem [11C]MRB, in-vivo untersuchen [16]. Für die Azetylcholin-Rezeptoren (AChR), insbesondere für die nikotinischen AChR (nAChR) und da wiederum für die im Gehirn am weitesten verbreiteten α4β2-nAChR, stehen ebenfalls Radioliganden wie 2-[18F]A85380 oder das in Leipzig entwickelte [18F]Flubatin [17] zur Verfügung. Darüber hinaus sind weitere Neurotransmitter- Systeme wie das Opioid-System oder die Endocannabinoide (CB) für die homöostatische Regulation der Nahrungsaufnahme von großem Interesse, da nicht zuletzt mit dem Rimonabant (Acomplia) ein appetitzügelndes Medikament zugelassen war, dessen Zielstruktur die CB1- Rezeptoren des Gehirns sind. Aufgrund schwerer psychiatrischen Nebenwirkungen wie Depression und Suizidgedanken, was wiederum die Assoziation der Adipositas zu den psychischen Komorbiditäten zeigt, wurde dieses Arzneimittel 2008 jedoch wieder vom Markt genommen. Sowohl opioiderge als auch CB-Rezeptoren sind mit PET und selektiven Radioliganden darstellbar, wobei aktuell der μ-Opioid-Rezeptor als pharmakologisches Therapie-Target nicht nur bei Adipositas, sondern auch bei Essstörungen in den Mittelpunkt rückt. Erste PET-Arbeiten zu μ-Opioid-Rezeptoren mit [11C]Carfentanil lassen auch hier Veränderungen in fronto-striatalen Arealen, dem Belohnungs- und limbischen System bei Adipositas erwarten [18].

Neurorezeptor-PET-Untersuchungen können aber nicht nur zum Monitoring neuer pharmakologischer Behandlungen, sondern auch vor Interventionen wie der Leptin-Ersatztherapie oder der bariatrischen Chirurgie (z. B. bei Magen- Bypass-Operationen) eingesetzt werden. Möglicherweise gelingt es, mit Hilfe dieser Methoden Patienten zu identifizieren, die von der jeweiligen Therapie besonders profitieren. Zu diesem Zweck ist die Kombination der PET mit der strukturellen und fMRT, gegenwärtig sogar als simultane Messung mit neuen Hybrid-Geräten, wie sie z. B. in Leipzig zur Verfügung stehen, vorteilhaft.

Zusammenfassend bietet das Neuroimaging mit PET oder SPECT und radioaktiv-markierten, hochselektiven Tracern die Möglichkeit, die biologischen Ursachen der Adipositas weiter zu erforschen, neurochemische Veränderung direkt in-vivo quantitativ zu erfassen und neue Hypothesen über die Entstehung der Fettsucht und Störungen im Essverhalten zu generieren. Neue Technologien, wie die kombinierten PETMRT-Geräte ermöglichen zudem, neuronale Aktivierungen und Veränderungen der Neurotransmission unter Stimulation (z. B. beim Essen von Schokolade) zu studieren und Therapie-Optionen abzuleiten beziehungsweise neue Therapien zu entwickeln. Wichtig dabei ist, die Veränderungen mit neuropsychologischen, endokrinologischen (Stress, periphere Hormone) und genetischen Parametern zu verknüpfen, um letztlich herauszufinden, was Ursache und Folge der Adipositas ist und um den Phänotyp weiter zu charakterisieren. Ein zukünftiges Forschungsfeld wird sein, die Interaktion zwischen hormonellen Signalen aus dem Darm, dem Mikrobiom, anderen Achsen-Signalen, dem Fettgewebe (Abb. 2) und Veränderungen im Gehirn zu untersuchen.

Danksagung
Diese Arbeiten zur Neurobildgebung bei Adipositas und zum braunen Fettgewebe wurden unterstützt durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF, FKZ: 01EO1001) beziehungsweise die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG-SPP 1629 „Thyroid Trans Act“). Dank gebührt Frau Dr. Marianne Patt für das sorgfältige Gegenlesen des Manuskripts und die kritischen Kommentare sowie Karen Steinhoff für die Bereitstellung des Bildmaterials zu BAT.

Literatur
[1] Hollmann M. et al.: Curr. Opin. Lipidol. 24 (2012 )
[2] Arnsten A. F. T.: Rev. Neurosci. 10, 410-422 (2012)
[3] Roozendaal B. et al.: Nat. Rev. Neurosci. 10, 423- 433 (2009)
[4] Horvath T. L.: Nat Neurosci. 8, 561-565 (2005)
[5] Volkow N. D. et al.: Trends Cogn. Sci. 15, 37-46 (2011)
[6] Skibicka K. P. et al.: Peptides 32, 2265-2273 (2011)
[7] Könner A. C. et al.: Cell Metab. 13, 720-728 (2011)
[8] Burghardt P. R. et al.: J. Neurosci. 32, 15369-15376 (2012)
[9] van de Giessen E. et al.: Neuroimage 64, 61-67 (2013)
[10] Narayanaswami V. et al.: Int. J. Obes. (Lond) (2012)

Weitere Literatur bei den Autoren erhältlich

Autoren
Swen Hesse, Osama Sabri
Universitätsmedizin Leipzig,
Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum (IFB)AdipositasErkrankungen, Molekulare Bildgebung, Leipzig
Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin,
Department für Bildgebung und Strahlenmedizin
Universitätsklinikum Leipzig

 

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Universität Leipzig, Universitätsklinik - Nuklearmedizin
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Telefon: 0341/973-0

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