Antibakterielle Polyphenole aus Pflanzen

Über Bananenblätter, Rhododendren, Tee und Kaffee

  • Abb. 1: Bananenstauden (Musa accuminata) oben und Rhododendronpflanzen (unten).Abb. 1: Bananenstauden (Musa accuminata) oben und Rhododendronpflanzen (unten).
  • Abb. 1: Bananenstauden (Musa accuminata) oben und Rhododendronpflanzen (unten).
  • Abb. 2: Chemische Strukturen ausgewählter bioaktiver Polyphenole.

Pflanzen sind in ihrer Umwelt einer Vielzahl pathogener Bakterien ausgesetzt. Da sie sesshafte Organismen sind und den Pathogenen nicht durch Weglaufen entkommen können, haben Pflanzen im Verlaufe der Evolution eine Vielfalt an chemischen Lösungen entwickelt, um sich gegen Bakterien zu verteidigen. Pflanzliche Naturstoffe bieten somit ein vielversprechendes Potential für die Entdeckung und Nutzung neuer anti-bakterieller Substanzen, also die Entwicklung neuer Antibiotika, die wir auf Grund sich immer rasanter entwickelnden Resistenzen dringend benötigen [1].

Die pharmazeutische Industrie hat pflanzliche Naturstoffe in der Antibiotikaentwicklung bisher weitestgehend vernachlässigt. Momentan klinisch eingesetzte Antibiotika sind meist mikrobielle Naturstoffe, wie z.B. Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline, Aminoglycoside oder Macrolide, deren halbsynthetische Derivate und in wenigen Fällen synthetische Stoffe wie Quinolone oder Oxazolidinone.

Pflanzliche antibakterielle Substanzen gehören häufig zur Substanzklasse der Polyphenole. Diese sind ubiquitäre Sekundärmetaboliten, die von allen Pflanzen in beträchtlicher Menge hergestellt werden. Dem wissenschaftlichen Laien sind diese als Antioxidantien bekannt. Je nach Pflanze variieren die biosynthetisierten Einzelverbindungen, etwa 6 000 verschiedene Polyphenole sind bisher aus dem Pflanzenreich beschrieben. Vor allem die Mengen dieser Verbindungen variieren stark von einigen wenigen Prozenten im Pflanzenmaterial bis hin zu 30% der Trockenmasse. Sie dienen als Fraßschutz vor höheren Lebewesen durch ihre Adstringenz und Bitterkeit. Viele Einzelsubstanzen wirken weiterhin antibakteriell. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit langer Zeit mit dieser Verbindungsklasse und insbesondere ihrer biologischen Aktivität und im Folgenden soll dies durch einige Beispiele illustriert werden.

Bananenblätter zur Wundheilung

Dieses Jahr wurde eine Arbeit zu den Inhaltsstoffen von Bananenblättern der Spezies Musa accuminata publiziert, die in Afrika und Asien zur traditionellen Wundheilung, also als Alternative zu Pflastern eingesetzt werden. Es konnten 70 verschiedene pflanzliche Sekundärmetabolite aus dieser Spezies identifiziert werden, darunter einige adstringierend wirkende Polyphenole, also Verbindungen, die mit Proteinen nicht kovalente Wechselwirkungen eingehen und diese ausfällen [2].

Weiterhin konnte eine Vielzahl von Quercetinglycosiden identifiziert werden. Quercetin 1 ein ubiquitäres Pflanzenphenol zeichnet sich durch seine antibakterielle Wirkung aus, denn es hat mit den Quinolonen wie Ciprofloxacin den antibiotischen Wirkmechanismus der Gyrase- und Topoisomeraseinhibition gemeinsam. Also Bananenblätter eignen sich zur Wundheilung auch auf Grund ihrer antibakteriellen Inhaltsstoffe.

Tee und Kaffee

Tee und Kaffee sind nicht nur beliebte Genussmittel und die Nummer zwei und drei unter den meistkonsumierten Getränken weltweit, sie sind auch faszinierende phenolhaltige Pflanzen. Zunächst zeichnen sie sich durch extrem hohe Polyphenolgehalte aus. Das Teeblatt enthält 25-30% Polyphenole im Trockengewicht, die Kaffeebohne 10-20%. Während das grüne Teeblatt sehr wenige verschiedene Polyphenole herstellt, nur etwa 30 mit Catechinen als Hauptkomponente, führt die Kaffeebohne die Hitparade der höchsten bekannten Diversität im Pflanzenreich an Sekundärmetaboliten an, mit etwa 150 identifizierten phenolischen Naturstoffen [3]. Beide Beispiele illustrieren wunderbar alle Vor- und Nachteile von Polyphenolen als potentielle Arzneistoffe. Die Hauptkomponenten von Tee Epicatechin 2 und Epigallocatechingallat (EGCG) 3 zeigen einen antibakteriellen Effekt mit MIC Werten um die 100 µM. Dies ist viel zu hoch für einen potentiellen Arzneistoff, da jedoch die Pflanze große Mengen dieser Stoffe produziert wird diese Konzentrationen in den Blättern bei weitem überschritten. Die Gesamtphenolkonzentration in einem Teeblatt kann man auf 100 mM abschätzen, also tausendmal mehr als gebraucht wird, um die Bakterien in Schach zu halten. Solch erhöhte Konzentrationen von Polyphenolen sind in vielen anderen untersuchten Pflanzenmaterial zu beobachten. Pflanzen folgen also dem Motto „Viel hilft Viel“. Hohe Konzentrationen finden sich auch in typischen Teeinfusionen und gebrautem Kaffee mit Chlorogensäuren 4 als Phenole, so dass nach Genuss einer Tasse die Konzentration an antibakteriellen Phenolen, die den Darm erreichen bei weitem ausreichen, um polyphenolsensitive Bakterien der Darmmikroflora abzutöten. Für klinisch genutzte Antibiotika ist eine dramatische Veränderung der Darmmikroflora gut dokumentiert, für Phenole aus der Nahrung steht dieser Nachweis noch weitestgehend aus, er bildet jedoch eine faszinierende Hypothese, um die vielfältigen positiven Effekte von Polyphenolen auf die menschliche Gesundheit zu erklären [4].

Polyphenole sind nicht nur antibakteriell, sie sind auch polar und chemisch und metabolisch instabil. Ihre Reaktivität nutzt man bei der Herstellung von schwarzem Tee, bei der aus den wenigen Phenolen des grünen Tees etwa 30 000 Reaktionsprodukte entstehen durch enzymatische Oxidation oder vielfältige Röstprodukte aus Phenolen in Kaffee [5, 6]. Bakterien sind weiterhin in der Lage, die Polyphenole intensiv zu metabolisieren und bioaktive Derivate herzustellen, die Urolithine 5 aus Granatapfel Elagitanninen als Krebsmittel sind die meist bekannten Beispiele. Bakterien mögen also Polyphenole, nehmen diese auf und wandeln sie chemisch um [7]. Ihre Polarität bedeutet, dass die meisten Polyphenole leider eine geringe Bioverfügbarkeit besitzen. Alles dies macht Polyphenole für die pharmazeutische Industrie uninteressant. In einer Vielzahl pflanzlicher Präparate haben sie sich jedoch als äußerst wirksam erwiesen.

Antibakterielle Substanzen aus Rhododendren

In einem weiteren Forschungsprojekt wurden im Bremer Rhododendronpark wachsende Rhododendren ausgewählte und auf ihre antibakterielle Aktivität hin untersucht. Von 150 Pflanzenarten zeigten ungefähr 40 hohe antibakterielle Aktivität. Von diesen 40 wiederum zeigten nur vier Extrakte keine Zelltoxizität in Humanzellkulturen und kommen somit für die weitere Entwicklung in Frage [8]. In vielen Rhododendronarten werden wiederum hohe Konzentrationen von Allerweltsphenolen wie Quercetinderivaten, Catechinderivaten, Proanthocyanidine oder Hydroxyzimtsäurederivaten beobachtet, die für eine niedrige antibakterielle Wirkung verantwortlich sind, ähnlich wie in der Banane oder im Tee.

In den vier interessantesten Extrakten, entdeckten wurde eine völlig neue und unerwartete Substanzklasse, phenolische Cannabinoide, entdeckt. Für Rhododendron colletianum wurde eine erfolgreiche aktivitätsgeleitete Fraktionierung durchgeführt und es konnte gezeigt werden, dass vor allem das Cannabinoid CCA 6 für die antibakterielle Wirkung verantwortlich ist, und auch bei MIC Konzentrationen nicht zytotoxisch wirkt [9]. Diese Rhododendronart stellt also eine sehr interessante Verbindung her, die auch sehr gut in das Schema der pharmazeutischen Industrie passt, da sie Lipinskis Regeln befolgt und ausreichend lipophil und damit bioverfügbar sein sollte. Es bleibt zu hoffen, dass diese Entdeckung auf reges Interesse stößt und die Erforschung der Rhododendron Cannabinoide weitergeführt werden kann.

Danksagung
Wir danken Prof. Sonibare von der Universität Ibadan aus Nigeria, der im Rahmen eines Humboldtstipendiums die Spezies Musa accuminata mitbrachte.

Autor

Nikolai Kuhnert

Kontakt
Prof. Dr. Nikolai Kuhnert

Lebenswissenschaften und Chemie
Jacobs Universität Bremen gGmbH
Bremen, Deutschland

Referenzen
[1] Daglia, M., Polyphenols as antimicrobial agents. Current Opinion in Biotechnology, 2012. 23(2): p. 174-181.
[2] Sonibare, M.A., et al., Leaves metabolomic profiling of Musa acuminata accessions using UPLC–QTOF–MS/MS and their antioxidant activity. Journal of Food Measurement and Characterization, 2018: p. 1-14.
[3] Jaiswal, R., et al., Profile and Characterization of the Chlorogenic Acids in Green Robusta Coffee Beans by LC-MSn: Identification of Seven New Classes of Compounds. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2010. 58(15): p. 8722-8737.
[4] Hakeem Said, I., et al., Tea and coffee time with bacteria – Investigation of uptake of key coffee and tea phenolics by wild type E. coli. Food Research International, 2018. 108: p. 584-594.
[5] Kuhnert, N., Unraveling the structure of the black tea thearubigins. Archives of Biochemistry and Biophysics, 2010. 501(1): p. 37-51.
[6] Jaiswal, R., et al., Understanding the fate of chlorogenic acids in coffee roasting using mass spectrometry based targeted and non-targeted analytical strategies. Food & Function, 2012. 3(9): p. 976-984.
[7] Said, I.H., et al., Quantification of microbial uptake of quercetin and its derivatives using an UHPLC-ESI-QTOF mass spectrometry assay. Food & Function, 2016. 7(9): p. 4082-4091.
[8] Grimbs, A., et al., Bioactivity in rhododendron: A systemic analysis of antimicrobial and cytotoxic activities and their phylogenetic and phytochemical origins. Frontiers in Plant Science, 2017. 8.
[9] Hakeem Said, I., et al., Metabolome Comparison of Bioactive and Inactive Rhododendron Extracts and Identification of an Antibacterial Cannabinoid(s) from Rhododendron collettianum. Phytochemical Analysis, 2017. 28(5): p. 454-464.

 

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