Molekularer Schalter für gesunden Stoffwechsel entdeckt

Stoffwechsel – Grundlegendes Merkmal aller Lebewesen

  • Abb.1: mTORC1 steuert die Expression verschiedener Varianten des Genschalters C/EBPβ. Die Unterdrückung der kurzen Variante führt zu einem gesünderen Stoffwechsel mit reduziertem Körpergewicht. (Bild: @ Lazare / www.pixabay.com)Abb.1: mTORC1 steuert die Expression verschiedener Varianten des Genschalters C/EBPβ. Die Unterdrückung der kurzen Variante führt zu einem gesünderen Stoffwechsel mit reduziertem Körpergewicht. (Bild: @ Lazare / www.pixabay.com)
  • Abb.1: mTORC1 steuert die Expression verschiedener Varianten des Genschalters C/EBPβ. Die Unterdrückung der kurzen Variante führt zu einem gesünderen Stoffwechsel mit reduziertem Körpergewicht. (Bild: @ Lazare / www.pixabay.com)
  •  Abb.2: Der Genschalter C/EBPβ-LIP steuert den Alterungsprozess. Fehlt LIP, dann verlängert sich die Lebensspanne von Mäusen und erhöht sich die körperliche Fitness im Alter; ohne eine diätische Ernährung. (Grafik: Kerstin Wagner / FLI)

Stoffwechselprozesse, auch Metabolismus genannt, sind die Grundlage aller lebenswichtigen Vorgänge in unserem Körper. Sie beinhalten alle biochemischen Vorgänge, die innerhalb der Zellen ablaufen und sorgen dafür, dass die Bestandteile zugeführter Nährstoffe im Körper „verstoffwechselt“ werden, d.h. entweder abgebaut, umgebaut oder zu neuen Produkten aufgebaut werden. Mit diesen Vorgängen sorgt der Körper quasi für sich selbst – indem er zugeführte Nährstoffe, Vitamine, Mineralien und Spurenelemente nutzt oder auf körpereigene Reserven zurückgreift, um Energie zu gewinnen oder neue Zellbausteine herzustellen. Das ist lebensnotwendig, damit alle Prozesse und Funktionen des Körpers stabil ablaufen können. Dieser Prozess wird im Wesentlichen zentral über das Hormon- und Nervensystem sowie durch Nährstoff-kontrollierte Signalwege innerhalb der Zellen eines Organs gesteuert. Umweltfaktoren können auf diese Steuerungsmechanismen einwirken und somit auch den Stoffwechsel beeinflussen.

Zur Bewältigung seiner Aufgaben benötigt der Körper Energie. Wie viel Energie benötigt wird (Energieverbrauch), ist von Mensch zu Mensch jedoch unterschiedlich. Die Energie wird aus den Makronährstoffen (z.B. Kohlenhydrate, Fette und Eiweiße) gewonnen, die wir täglich mit unserer Nahrung aufnehmen. Die Verdauung ist somit die Grundvoraussetzung für unseren Stoffwechsel: Kohlenhydrate werden in Einfachzucker zerlegt, Eiweiße zu Aminosäuren abgebaut und Fette zu Fettsäuren und Glyceriden umgewandelt. Diese Umwandlung führt zum Transport, zur Nutzung, zur Speicherung oder zur Ausscheidung der Stoffe. Der Blutkreislauf fungiert dabei als Verteilungsmedium und schleust die Nährstoffe in sämtliche Zellen des Körpers ein.

Die parallel ablaufenden Vorgänge sind hoch komplex und müssen strikt reguliert werden, damit an keiner Stelle Mangel oder Überfluss entsteht, denn beides kann für den Organismus gefährlich werden. Ist der Stoffwechsel gestört, d.h. werden einzelne Nährstoffe nicht richtig verwertet oder gar nicht erst aufgenommen, dann können Krankheiten entstehen. Die Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) ist beispielsweise eine Erkrankung des Kohlenhydratstoffwechsels.

Regulation des Stoffwechsels

Der Eiweißkomplex mTORC1 (mechanistic target of rapamycin 1) reguliert den Stoffwechsel in Zellen und fungiert als zentrale Schaltstelle.

Seine Aktivität wird durch das Angebot an Nährstoffen sowie durch Wachstumssignale kontrolliert. Ist der Eiweißkomplex aktiviert, wird der körperaufbauende (anabole) Stoffwechsel stimuliert, d.h. die Neubildung und Speicherung von Eiweißen und Fett angekurbelt. Die Aktivierung und Weiterleitung des mTORC1-Signals sind für die Körperfunktion wichtige und daher streng kontrollierte Prozesse [1].

Die Hyperaktivierung von mTORC1, z.B. ausgelöst durch eine übermäßige Nahrungsaufnahme, spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Fettleibigkeit und damit verbundenen Krankheiten wie Typ-2-Diabetes. Die mTORC1-Hemmung wird dagegen als wichtiger Faktor für die gesundheitsfördernden Effekte einer kalorischen Restriktion angesehen und führt bei vielen Tierarten (sogar bei Säugetieren) zu einer Verlängerung der Lebensspanne [2]. Aufgrund dieser zentralen Funktion für den Stoffwechsel steht der mTORC1-Signalweg seit einigen Jahren im Fokus der Wissenschaft. Während die Abläufe der mTORC1-Aktivierung durch Nährstoffe bereits relativ gut verstanden sind, war bisher nur wenig bekannt, wie mTORC1 den Stoffwechsel steuert.

Regulierender Genschalter - Kurze und lange Variante von C/EBPβ

Eine wichtige Funktion von mTORC1 ist die Stimulierung der mRNA-Translation, einem zentralen Schritt bei der Genexpression, der zur Eiweiß-Synthese führt. Forscher des European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA) in Groningen, Niederlande und des Jenaer Leibniz-Instituts für Alternsforschung – Fritz-Lipmann-Institut e.V. (FLI) fanden 2015 einen Mechanismus heraus, wie mTORC1 den Stoffwechsel steuert. Sie identifizierten einen Faktor, C/EBPβ genannt, der durch mTORC1 kontrolliert wird und selbst als Genregulator wirkt, d.h. er steuert gleichfalls die Expression zahlreicher Gene, die für die Funktion des Stoffwechsels wichtig sind.

Der Faktor C/EBPβ kommt in der Zelle in zwei Varianten vor: in einer langen Variante (LAP), die als Genaktivator wirkt und einer kurzen Variante (LIP), die die Genexpression hemmt [3, 4]. mTORC1 fördert dabei gezielt die Entstehung der kurzen C/EBPβ-Variante LIP [5].

Die Forscher benutzten für ihre Studie ein Mausmodell, bei dem durch eine Mutation im C/EBPβ-Gen die Entstehung der kurzen
C/EBPβ-Variante LIP verhindert werden kann, auch wenn mTORC1 aktiviert ist. Die Entstehung der langen Variante LAP ist durch diese Mutation jedoch nicht betroffen [6].

Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten diese Mäuse einen viel gesünderen Stoffwechsel. Ihr Körpergewicht sowie die Menge an gespeichertem Fett im Fettgewebe waren bei ihnen reduziert. Auch die als gesundheitsschädlich angesehene Fetteinlagerung in anderen Organen, wie z.B. Leber, Herz und Muskel, war bei diesen Mäusen stark vermindert. Darüber hinaus wiesen sie eine deutlich erhöhte Insulinsensitivität auf, ein Hinweis auf einen sehr gesunden Zuckerstoffwechsel [5].

Die beobachteten Veränderungen im Stoffwechsel zeigten damit große Ähnlichkeit mit denen auf, die für Mäuse nach kalorischer Restriktion (Diät) typisch sind [7]. In den Mäusen mit verändertem C/EBPβ-Gen wird der positive Effekt auf den Stoffwechsel jedoch ohne Einschränkung der Nährstoffaufnahme erzielt. Das heißt, diese Mäuse sind schlank, aber satt. Ein Indiz dafür, dass der Mechanismus, der zur Entstehung der unterschiedlichen C/EBPβ-Varianten führt, ein wichtiger Schalter für die Weiterleitung des mTORC1-Signals ist. Eine pharmakologische Unterdrückung der Ausbildung der kurzen C/EBPβ-Variante könnte zu einem gesünderen Stoffwechsel führen und der Entstehung von Stoffwechselerkrankungen, wie z.B. Typ-2-Diabetes, entgegenwirken.

Genschalter für gesundes Altern

Zunehmendes Alter ist ein Hauptrisikofaktor für körperliche Gebrechlichkeit und die Entstehung alternsbedingter Krankheiten, wie Krebs, Herzkreislauferkrankungen, Typ-2-Diabetes und Alzheimer. Zahlreiche Studien belegen bereits, dass eine kalorienarme Kost (Diät) zu einer beachtlichen Verzögerung alternsbedingter Probleme führen kann; bei Fliegen, Würmern, Fischen und Mäusen wird dadurch sogar die Fitness im Alter erhöht und die Lebensspanne verlängert [8]. Doch wer möchte schon gern eine Diät machen, sein ganzes Leben lang?

Wie sich eine veränderte Kalorienzufuhr auf die Gesundheit während des Alterns auswirkt und welche Gene dabei eine Rolle spielen sind wichtige Fragen, mit dessen Wissen es möglicherweise gelingen wird, neue therapeutische Ansätze zu finden, die das Altern und damit verbundene Krankheiten hinauszögern können.

Es wird angenommen, dass der Verlust der strengen Kontrolle der Signalwege, die den Metabolismus steuern, eine Hauptrolle beim Alternsprozess spielt. So wurde auch eine veränderte Aktivität des Eiweißkomplexes mTORC1 während des Alterns beobachtet [9]. Wie bereits erwähnt, benutzt der Eiweißkomplex mTORC1 den Genschalter C/EBPβ, um den Stoffwechsel von Mäusen zu steuern. Die Aktivität von mTORC1 wird durch die Nahrungszufuhr gesteuert und kann durch eine kalorienarme Ernährung deutlich gesenkt werden, was wiederum zu einer Hemmung der Bildung von LIP führt. Ist die mTORC1-Aktivität jedoch erhöht, wird verstärkt die kurze C/EBPβ Variante LIP gebildet. Da LIP die Genregulation hemmt, führt eine erhöhte mTORC1-Aktivität zu einer verringerten Aktivierung von C/EBPβ-Zielgenen.

Während des Alternsprozesses wurde in verschiedenen Organen eine verstärkte Bildung von LIP beobachtet, was teilweise auf eine erhöhte mTORC1-Aktivität zurückgeführt werden konnte, zum Teil jedoch mTORC1-unabhängige Ursachen zu haben scheint [10, 11, 12, 13]. Ungeachtet der Ursache deutet die alternsbedingte Zunahme der LIP-Bildung auf eine Rolle von LIP für den Alternsprozess hin. Ein weiterer Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen dem Genschalter C/EBPβ und dem Alternsprozess kommt von einer Studie aus Mainz und Heidelberg [14]. Diese Studie benutzte ein Mausmodell, dem wichtige Faktoren fehlten, die für die Zugänglichkeit von bestimmten Genbereichen zuständig sind, an die C/EBPβ bindet, um die Aktivierung dieser Gene zu regulieren. Dabei konnten die beteiligten Wissenschaftler zeigen, dass dies zu einem beschleunigten Altern der Mäuse führt. Obwohl in dieser Studie nicht zwischen der langen und der kurzen C/EBPβ-Variante unterschieden wurde, beweist die Studie, dass C/EBPβ für die Regulierung der Lebensspanne entscheidend ist.

Verbesserung der Fitness im Alter?

Die jüngste Studie der Groninger und Jenaer Forscher [10] zeigt nun, dass die Mäuse, bei denen die Bildung der kurzen C/EBPβ-Variante LIP permanent unterdrückt ist, aber die lange Variante LAP normal funktioniert, auch im Alter schlanker und deutlich fitter sind, besser mit Veränderungen des Blutzuckerspiegels umgehen können, ein jugendlicheres Immunsystem und eine bessere motorische Koordination haben.

Außerdem entwickelten die LIP-reduzierten Mäuse später im Leben weniger Krebs als die Kontrollmäuse. Weibliche Mäuse ohne LIP lebten sogar etwa 20% länger, als Mäuse der Kontrollgruppe; ein Indiz dafür, dass der Verlust von LIP und die damit verbundene erhöhte C/EBPβ-LAP-Aktivität die Lebensspanne deutlich verlängern kann. Obwohl männliche Mäuse mit fehlendem LIP keine erhöhte Lebenserwartung aufwiesen, war auch bei ihnen ein Teil der alternsbedingten Probleme weniger stark ausgeprägt.

Andere Studien zur Kalorienrestriktion oder zur Hemmung der mTORC1-Aktivität durch den Wirkstoff Rapamycin wiesen ebenfalls Unterschiede in der Verlängerung der Lebensspanne zwischen männlichen und weiblichen Mäusen auf, deren Ursache aber bisher nicht vollständig verstanden wird [15]. Ungeachtet dessen zeigt die Studie, dass mit der Senkung des LIP-Spiegels oder der Hemmung seiner Wirkung ein potenziell neuer Ansatz gefunden wurde, um alternsbedingte Erkrankungen gar nicht erst entstehen zu lassen bzw. den Alternsprozess zu verlangsamen [16]. Wenn also in Zukunft therapeutische Wege gefunden werden, die den LIP-Spiegel im Körper senken oder die Wirkung von LIP verhindern, dann könnten alternsbedingte Krankheiten möglicherweise hinausgezögert werden - und das ganz ohne die Einschränkungen, die mit einer verringerten Kalorienzufuhr verbunden sind.

Autoren
Christine Müller2, Kerstin Wagner1, Cornelis F. Calkhoven2

Zugehörigkeit
1 Leibniz-Institut für Alternsforschung - Fritz-Lipmann-Institut e. V. (FLI), Jena, Deutschland
2 European Research Institute for the Biology of Ageing (ERIBA), Groningen, Niederlande

Kontakt
Dr. Kerstin Wagner

Leibniz-Institut für Alternsforschung
Fritz-Lipmann-Institut e. V. (FLI)
Jena, Deutschland
presse@leibniz-fli.de

Referenzen

[1] Kennedy BK and Lamming DW.: The Mechanistic Target of Rapamycin: The Grand ConducTOR of Metabolism and Aging, Cell Metab. 2016, vol. 23, pp990-1003.
[2] Johnson SC, Rabinovitch PS and Kaeberlein, M.: mTOR is a key modulator of ageing and age-related diseases. Nature 2013, vol. 493, pp338-345.
[3] Descombes P and Schibler U.: A liver-enriched transcriptional activator protein, LAP, and a transcriptional inhibitory protein, LIP, are translated from the same mRNA. Cell 1991, vol 67, pp569-579.
[4] Calkhoven CF, Müller C, and Leutz A.: Translational control of C/EBPα and C/EBPβ isoform expression. Genes Dev. 2000, vol 14, pp1920-1932.
[5] Zidek LM, Ackermann T, Hartleben G, Eichwald S, Kortman G, Kiehntopf M, Leutz A, Sonenberg N, Wang ZQ, von Maltzahn J, Müller C, Calkhoven CF.: Deficiency in mTORC1-controlled C/EBPβ-mRNA translation improves metabolic health in mice. EMBO Rep. 2015. vol 16, pp1022-1036
[6] Wethmar K, Begay V, Smink JJ, Zaragoza K, Wiesenthal V, Dörken B, Calkhoven CF, Leutz, A. Genes Dev. 2010, vol. 24, pp15-20.
[7] Anderson RM and Weindruch R.: Metabolic reprogramming, caloric restriction and aging. Trends Endocrinol Metab. 2010, vol 21, pp134-141.
[8] Fontana L, Partridge L and Longo, VD.: Extending lifespan – from yeast to humans. Science. 2010, vol 328, pp321-326.
[9] Tsai SY, Rodriguez AA, Dastidar SG, Del Greco E, Carr KL, Sitzmann JM, Academia EC, Viray CM, Martinez LL, Kaplowitz BS, Ashe TD, La Spada AR, Kennedy BK.: Increased 4E-BP1 Expression protects against diet-induced obesity and insulin resistance in male mice. Cell Rep. 2016, vol 16, pp1903-1914.
[10] Müller C, Zidek LM, Ackermann T, de Jong T, Liu P, Kliche V, Zaini MA, Kortman G, Harkema L, Verbeek DS, Tuckermann JP, von Maltzahn J, de Bruin A, Guryev V, Wang ZQ, Calkhoven CF.: Reduced expression of C/EBPβ-LIP extends health- and lifespan in mice. eLife. 2018, Apr 30, 7. pii: e34985. doi: 10.7554/eLife.34985.
[11] Hsieh CC, Xiong W,Xie Q, Rabek JP, Scott SG, An MR, Reisner PD, Kuninger DT, Papaconstantinou J.: Effect of age on the posttranscriptional regulation of CCAAT/Enhancer Binding Protein α and CCAAT/Enhancer Binding Protein β isoform synthesis in control and LPS-treated livers. Mol Biol Cell. 1998, vol 9, pp1479-1494.
[12] Karagiannides I, Tchkonia T, Dobson DE, Steppan CM, Cummins P, Chan G, Salvatori K, Hadzopoulou-Cladaras M, Kirkland, JL.: Altered expression of C/EBP family members results in decreased adipogenesis with aging. Am J Physiol-Reg Int Comp Physiol, 2001, vol 280, R1772-R1780.
[13] Timchenko LT, Salisbury E, Wang GL, Nguyen H, Albrecht JH, Hershey JW, Timchenko NA.: Age-specific CUGBP1-eIF2 complex increases translation of CCAAT/enhancer-binding protein β in old liver. JBC. 2006, vol281, pp 32806-32819.
[14] Schäfer A, Mekker B, Mallick M, Vastolo V, Karaulanov E, Sebastian D, von der Lippen C, Epe B, Downes DJ, Scholz C, Niehrs C.: Impaired DNA demethylation of C/EBP sites causes premature aging. Genes Dev 2018, vol 32, pp742-762.
[15] Arriola Apelo SI and Lamming DW. Rapamycin: An inhibiTOR of aging emerges from the soil of Easter Island. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016, vol 71, pp841-849.
[16] Zaini MA, Müller C, Ackermann T, Reinshagen J, Kortman G, Pless O, Calkhoven CF.: A screening strategy for the discovery of drugs that reduce C/EBPβ-LIP translation with potential calorie restriction mimetic properties. Scientific Reports. 2017, 42603.

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