Systembiologie und biologische Komplexität

Eine kurze Übersicht

  • Abb. 1: Mehrskalig/holistischer Ansatz der Systembiologie. Beispielhafte Darstellung verschiedener Ebenen (blau unterlegte Kreise) der iterativen Interaktion zwischen Modellierung und praktischem Experiment. Die gezeigte Darstellung ist hypothetisch und soll den Grundgedanken des iterativen systembiologischen Konzepts verdeutlichen. Bildquelle der unteren Reihe für Gen, Gewebe, Organ, Organismus: http://office.microsoft.com.Abb. 1: Mehrskalig/holistischer Ansatz der Systembiologie. Beispielhafte Darstellung verschiedener Ebenen (blau unterlegte Kreise) der iterativen Interaktion zwischen Modellierung und praktischem Experiment. Die gezeigte Darstellung ist hypothetisch und soll den Grundgedanken des iterativen systembiologischen Konzepts verdeutlichen. Bildquelle der unteren Reihe für Gen, Gewebe, Organ, Organismus: http://office.microsoft.com.

Die Systembiologie befindet sich zurzeit in einer wichtigen Entwicklungsphase. Zum einen ist der in den Lebenswissenschaften vor etwa einer Dekade eingeleitete Wechsel von einer eher qualitativen Betrachtungsweise biologisch komplexer Systeme hin zu quantitativen, integrativ/ganzheitlich oder holistischen Beschreibungen heute bereits status quo. Der hieraus resultierende systembiologische Ansatz, über iterative Interaktion biologischer Experimente und mathematischer Modellierung Vorhersagen über komplexe Lebensvorgänge zu machen, ist mittlerweile fest in der internationalen Wissenschaftslandschaft implementiert und zur gängigen Praxis geworden.

Zum anderen befindet sich die bisher vorrangig grundlagenorientierte Systembiologie an einem Wendepunkt und wird mehr und mehr als eine Wissenschaft angesehen, mit deren Hilfe ein breites Spektrum möglicher Anwendungen von der individualisierten Medizin bis zur optimierten Bioproduktion realisiert werden kann. Die Systembiologie legt somit eine solide Basis für die zukünftige Erschließung neuer Innovationspotenziale in der wissensbasierten Bio-Medizin sowie der modernen Bio-Ökonomie.

Die umfassend / holistische Sichtweise, die die Systembiologie in Bezug auf komplexe Lebensvorgänge anstrebt, ist jedoch keine Erfindung der Neuzeit, sondern beruht auf einer langen Geschichte, die bis in die Antike zurückreicht. Bereits Aristoteles postulierte folgenden Lehrsatz: „Das was aus Bestandteilen so zusammengesetzt ist, dass es ein einheitliches Ganzes bildet, [...], das ist offenbar mehr als bloß die Summe seiner Bestandteile" [1]. Doch erst die moderne Biologie war in der Lage, komplexe Systeme in einem ganzheitlichen Ansatz zu beschreiben und mathematische Modelle zu entwickeln, die Informationen von verschiedenen Ebenen, wie Genen, Proteinen, Zellen und Organen bis hin zum Organismus räumlich und zeitlich integrieren.

Die Anfänge der Systembiologie

Die theoretischen Wurzeln der heutigen Systembiologie liegen in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts bei der Entwicklung der modernen Systemtheorie, die besonders durch den Philosophen und theoretischen Biologen Ludwig von Bertalanffy geprägt wurden und der gegen Ende der 1960iger Jahre das Konzept einer generellen Systemtheorie aufstellte [2].

Eine von Bertalanffy´s Kernaussagen lässt sich wie folgt zusammenfassen: Biologie ist autonom und Leben lässt sich nicht ausschließlich auf Bereiche der Physik und Chemie bzw. auf mechanistisch-physikalische Zusammenhänge reduzieren. Vielmehr muss die Biologie aus einer differenzierten methologischen Sichtweise betrachtet werden, bei der ganzheitliche bzw. integrativ/holistische Aspekte die zentrale Rolle spielen. Aus dieser Sichtweise postulierte Bertalanffy die organismische Biologie, bei der die Gesamtheit biologischer Einheiten ein fundamentales Charakteristikum darstellt, die mehr als die Summe der einzelnen Einheiten ist. Hieraus leitete sich die Systemtheorie (des Lebens) ab, die einen biologischen Organismus als ein System komplexer Interaktionen verschiedener Elemente darstellt, die mithilfe der Mathematik beschrieben werden können [3].

Jedoch erst mit dem Aufkommen der modernen „-omics"-Technologien der Post-Genom-Ära sowie moderner Hochdurchsatzverfahren zur Erzeugung der nötigen Datenmengen und einer signifikanten Verbesserung der Computerleistung für mathematische Berechnungen, entwickelte sich die Systembiologie, basierend auf den Grundlagen der Systemtheorie, innerhalb der letzten Dekade als eine eigenständige Disziplin. Nun konnten komplexe Lebensvorgänge über eine ganzheitliche Betrachtungsweise, die einen Bogen von Genen über Proteine zu Zellen, Geweben und Organen bis hin zum Organismus spannt, beschrieben und mithilfe einer engen Interaktion der mathematischen Modellierung mit dem biologischen Experiment dargestellt werden (Abb. 1). Besonders der iterative Aspekt und damit die fortlaufende Validierung mathematischer Modell-Vorhersagen über das biologische Experiment spielen hierbei eine zentrale Rolle [4]. Das Arbeiten mit Computermodellen zur Simulation komplexer biologischer Vorgänge erlaubt so, eine rationale und zielgenaue Herangehensweise an verschiedene Problemstellungen, wie sie beispielweise im Zusammenhang mit medizinischen Fragestellungen im Bereich der personalisierten/individualisierten Medizin auftreten, die als ein medizinisches Anwendungsfeld der modernen Systembiologie gesehen werden kann.

Aufgrund der vielfältigen Anforderungen, die nötig sind, um relevante thematische, zeitliche sowie räumliche Ebenen hochkomplexer biologischer Einheiten zu beschreiben, stellt die moderne Systembiologie ein stark interdisziplinäres Gebiet dar. Wissenschaftler verschiedener Disziplinen, wie z. B. Mathematiker / Bioinformatiker / Ingenieure und experimentell arbeitende Lebenswissenschaftler decken jeweils relevante thematische, zeitliche sowie räumliche Ebenen eines biologischen Systems ab und arbeiten an einer gemeinsamen Fragestellung [5].

Holistische Modelle - vom Gen zum Organismus

In den 1990er Jahren spielten erstmals die quantitative Beschreibung funktioneller biologischer Module und deren Interaktionen, wie z.B. das
Zusammenspiel komplexer Stoffwechselvorgänge oder Signaltransduktionswege, eine zentrale Rolle [6-8]. Über eine interdisziplinäre Herangehensweise und durch das Zusammenspiel von
Computerwissenschaften, Mathematik und Lebenswissenschaften gelang es so, immer komplexere biologische Systeme darzustellen und mittels eines Modells Vorhersagen über deren Eigenschaften zu machen. Eine besondere Pionierleistung ist in diesem Zusammenhang die Arbeit von Denis Nobel, der mit dem virtuellen Herzen Informationen verschiedener komplexer Ebenen, wie Genen und Einzelzelltypen integrierte, um ein Modell des ganzheitlichen Organs zu schaffen [4]. Ein weiteres, auf einem holistischen/interdisziplinären Konzept basierendes Großprojekt stellt das deutsche virtuelle Lebernetzwerk (VLN; www.virtual-liver.de) dar, das in diesem Umfang einzigartig ist und sich als Ziel die ganzheitliche Modellierung der menschlichen Leber gesetzt hat [9].

Mittlerweile existieren systembiologische Projekte, Programme und Initiativen unterschiedlichster Art auf verschiedenen nationalen, Europa-weiten sowie auf internationaler Ebene. Einige Beispiele hierfür sind u. a. das im
7. Rahmenprogramm der Europäischen Union etablierte „Virtual Physiological Human Network of Excellence" (www.vph-noe.eu) oder die in Deutschland etablierten Forschungseinheiten der Systembiologie (s.u.).

Allen Projekten ist der systemtheoretische Ansatz gemein, aus einer Vielzahl unterschiedlicher Informationen unterschiedlicher Ebenen und Komplexität mithilfe mathematischer Anwendungen ganzheitliche Modelle zu schaffen.

Deutschland als Vorreiter interdisziplinär ausgerichteter Zentren der Systembiologie

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) hat bereits frühzeitig die Innovations­kraft dieses jungen Forschungszweiges der Systembiologie erkannt und mit seiner bisherigen Förderung von rund 350 Mio. € seit 2004 sowohl national wie international neue Maßstäbe gesetzt, sodass die deutsche Forschungsszene europaweit führend ist und der Wissenschaftsstandort Deutschland international eine herausragende Sichtbarkeit hat. Durch mehrere thematisch ausgerichtete Förderinitiativen innerhalb der medizinischen Systembiologie, der Technologieentwicklung, der Nachwuchsförderung sowie der transnationalen Kooperationen, hat Deutschland international eine Spitzenposition erreicht und sich darüber hinaus im internationalen Bereich als starker Partner bewiesen. In transnationalen Initiativen wie der Systembiologie der Mikroorganismen (Sysmo und Sysmo2) sowie dem ERA-NET Plus für Systembiologie (Erasysbio+) haben deutsche Gruppen eine führende Rolle übernommen. Deutsche Forscher sind an allen relevanten Aktivitäten im europäischen Raum beteiligt und gehen zunehmend auch auf östliche sowie transatlantische Partner zu. Auch in Zukunft wird die deutsche Forschungscommunity die internationale Zusammenarbeit stärken und forschungsrelevante Partnerschaften ausbauen.

Speziell in Deutschland stellen die seit 2006/2007 etablierten Systembiologie-Zentren der Förderinitiative „Forschungseinheiten der Systembiologie (Forsys)" des BMBF eine besondere Organisationsform dar. Hier wurden gemeinsam mit den beteiligten Bundesländern interdisziplinäre, universitäre Forschungsstandorte an den Universitäten Freiburg (Frisys), Potsdam (Goforsys), Magdeburg (MaCS) und Heidelberg (Viroquant) etabliert mit den Zielen, die für die Systembiologie relevanten Forschungsdisziplinen unter einem Dach zu vereinen. Durch das Zusammenwirken von Projektförderung durch das BMBF und infrastruktureller Finanzierung durch die Bundesländer wurden so die Voraussetzungen für eine nachhaltige Etablierung der Systembiologie am Standort Deutschland ermöglicht und Ausbildungsmöglichkeiten für junge Systembiologen, z. B. durch Einrichtung eigener Studiengänge für Systembiologie, geschaffen.

Zukünftige Perspektiven - Individualisierte Medizin und Systemmedizin

Aufgrund der Entwicklungen innerhalb der Systembiologie treten mehr und mehr anwendungsbezogene Aspekte, besonders im klinischen Bereich, in den Vordergrund. Speziell der Einsatz systembiologischer Prinzipien innerhalb der medizinischen- Forschung und -Praxis hat das Potential für eine patientenbezogene bzw. individualisierte Medizin. Hier werden Erkenntnisse moderner „-omics"-Technologien in Kombination mit mathematischer Modellierung genutzt, um neue effektive und maßgeschneiderte Behandlungskonzepte zu entwerfen, spezifische Früherkennung und Prävention zu betreiben, oder eine rationale Medikamentenentwicklung zu praktizieren.

Zusammenfassung

Vom Konzept der Systemtheorie in der ersten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts bis hin zur heutigen Systembiologie liegt ein bedeutender Evolutionsprozess, der sich in der Post-Genom-Ära während der letzten Dekade rasant weiter entwickelt hat. Die vornehmlich Grundlagen-orientierte Systembiologie liefert nun vielfache Anwendungsmöglichkeiten und Schnittmengen zu anderen Disziplinen. Besonders in der klassischen Medizin besteht durch die Implementierung der systembiologischen Herangehensweise in die medizinische-Forschung und -Praxis, die Möglichkeit zu einem Paradigmenwechsel. Mithilfe iterativer Ansätze Daten-getriebener Computermodelle sowie Modell-getriebener Konzepte der medizinischen Forschung und Praxis eröffnen sich vielfältige Möglichkeiten der zukünftigen Etablierung einer völlig neuen Systemmedizin.

Literatur

[1] Aristoteles: Metaphysik, Buch 8.6. 1045a: 8-10.

[2] von Bertalanffy L.: General System Theory: Foundations, Development, Applications. G. Braziller, New York (1969)

[3] Drack M. et al.: Q. Rev. Biol. 82, 349-373 (2007)

[4] Nobel D.: Science 295, 1678-1682 (2002)

[5] Michener W. K. et al.: BioScience 51, 1018-1023 (2001)

[6] Hartwell L. H. et al.: Nature 402, c47-c52 (1999)

[7] Lauffenburger D. A.: PNAS 97, 5031-5033 (2000)

[8] Endy D. und Brent R.: Nature 409, 391-395 (2001)

[9] Holzhütter H.-G. et al.: WIREs Syst. Biol. Med. (2012), doi: 10.1002/wsbm.1158

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