Antikörper in der Therapie der Alzheimer Krankheit

Was hilft gegen das Vergessen?

  • Abb. 1: Dargestellt sind Neuronen im basalen Vorderhirn der Maus (rot gefärbt), die sehr gut mit einem neurotrophen Wachstumsfaktor (NGF, in grün gefärbt) versorgt und daher besser vor Neurodegenerationen (wie zum Beispiel Alzheimer Demenz) geschützt sind. Bei Überlagerung der beiden Farbstoffe erscheinen diese gelb.Abb. 1: Dargestellt sind Neuronen im basalen Vorderhirn der Maus (rot gefärbt), die sehr gut mit einem neurotrophen Wachstumsfaktor (NGF, in grün gefärbt) versorgt und daher besser vor Neurodegenerationen (wie zum Beispiel Alzheimer Demenz) geschützt sind. Bei Überlagerung der beiden Farbstoffe erscheinen diese gelb.

„Wie heißen Sie?“ „Auguste.“ – „Familienname?“ „Auguste.“ – „Wie heißt Ihr Mann?“ „Ich glaube Auguste.“ „Ihr Mann?“ „Ach so, mein Mann...“. Dieser Dialog zwischen der 51-jährigen Patientin Auguste Deter und ihrem Nervenarzt Alois Alzheimer trug sich im November 1901 in der Irrenanstalt in Frankfurt / Main zu. Frau Deter wurde wegen Wahnvorstellungen und Gedächtnisverlusts eingeliefert. Bereits einen Monat später konnte sie sich nicht mal mehr an ihren Vornamen erinnern.

In einem ihrer wenigen noch klareren Momente fasst sie ihre Hilflosigkeit mit den Worten: „Ich habe mich sozusagen verloren.“ zusammen [1]. Fünf Jahre später starb sie. Alzheimer untersuchte bei ihrer Obduktion als erster die spezifischen Veränderungen in ihrem Gehirn [2] und gab somit der Erkrankung seinen Namen. Damit ging Auguste Deter als erster beschriebener Fall von Alzheimer Demenz (AD) in die Medizingeschichte ein.

Heute, mehr als 100 Jahre später, ist die AD die häufigste Form der Demenz und ist für 60 – 70 % aller Demenzen in der älteren Bevölkerungsschicht verantwortlich [3,4]. Länder im demographischen Wandel zeigen bereits einen starken Anstieg dieser Hirnerkrankung. Die AD ist eine multifaktorielle Erkrankung, die sich durch schädliche Proteinaggregationen im Gehirn kennzeichnet und damit zu einem Absterben der Hirnzellen führt. Aufgrund der Koexistenz verschiedener Faktoren ist eine effektive Therapie weiterhin sehr schwierig.

Körpereigener Schutz
Zu den Proteinen, die bei AD im Hirn verklumpen, zählt Amyloid-beta (Aβ); ein kleines Protein zwischen 39 und 43 Aminosäuren lang. Modifikationen an den jeweiligen Enden vergrößern die Variabilität von Aβ. Kennzeichnend für alle Varianten ist vor allem seine teilweise amorphe Struktur. Außer einem Loop am N-terminalen Ende zeigt es kaum eine spezifische Faltung. Der Rest des Peptids „wackelt“ undefiniert im Raum und erst wenn es aggregiert nimmt auch dieser Teil eine feste Struktur ein. Die Aggregation führt zu einem thermodynamisch-stabileren Zustand; daher aggregiert Aβ bevorzugt in unterschiedliche Multimere. Zunächst bildet Aβ Dimere und diese aggregieren weiter über Oligomere schließlich zu fadenförmigen Fibrillen.

Nach der Amyloid-Kaskaden- Hypothese ist diese Aggregation die Ursache für AD. Daher wurden spezifische Antikörper gegen Aβ entwickelt, um Millionen von Menschen vor dem tödlichen Vergessen zu bewahren. Neuere Erkenntnisse zeigen jedoch, dass es anscheinend unmöglich ist, Aβ unter physiologischen Bedingungen in einem bestimmten Aggregationszustand zu halten, d. h. jedes Multimer aggregiert über kurz oder lang weiter zur Fibrille; der scheinbar einzig thermodynamisch-stabile Zustand von Aβ [5]. Eine interessante Studie zeigt, dass gesunde Menschen Autoantikörper besitzen, die körpereigene Proteine erkennen. Allerdings erkennen diese Antikörper pathologische Strukturen wie z. B. Aggregate. Bei AD Patienten ist die Menge der Aβ-Autoantikörper reduziert. Schützt daher ihr Immunsystem sie weniger vor diesem krankmachenden Proteinen?

Therapie
So viel zur Theorie; Ende der 1990er Jahre entstand die Idee, eine Impfung gegen aggregiertes Aβ als Schutz vor der Erkrankung zu nutzen. Im Tiermodell funktionierte dies sehr gut. In einer klinischen Studie an Patienten, die aktiv gegen Aβ geimpft wurden, kam es jedoch zu Todesfällen aufgrund einer starken Entzündung im Gehirn. Aktive Impfungen führen zu einer starken Immunantwort gegen die geimpfte Struktur. Wie der Körper genau reagiert, lässt sich bei dieser Art der Therapie nicht exakt vorhersagen. Die Studie wurde abgebrochen, die Enttäuschung war entsprechend groß. Neben aktiven Impfungen gibt es auch die Möglichkeit, biotechnologisch hergestellte Antikörper gegen Aβ als passive Impfung zu nutzen. Dazu werden Tiere mit Aβ geimpft und ihre sich bildenden Antikörper charakterisiert. Doch genau hier liegt die Crux: die Struktur und die Aggregationsform von Aβ ist extrem instabil und muss daher als mehr oder weniger unbekannt angenommen werden. Was das Immunsystem des geimpften Tiers also tatsächlich vorfindet und gegen was es Antikörper bildet ist dementsprechend kaum vorherzusagen. Mehr noch: auch analytisch lässt sich die tatsächlich vom Antikörper gebundene Struktur kaum bestimmen. Des Weiteren ist es bis heute nicht klar, ob nur eine Therapie gegen eine Aβ-Spezies erfolgreich sein wird oder ob es nicht sinnvoller wäre das gesamte Aβ-Spektrum zu adressieren. Braucht man demzufolge einen spezifischen Antikörper oder eher eine Batterie von Aβ-Antikörpern, wie das die Aβ- Autoantikörper im gesunden Immunsystem machen?

Zuerst wurde der Antikörper Bapineuzumab gerichtet gegen den Aβ N-Terminus klinisch entwickelt. Bapineuzumab bindet sämtliche Formen und Aggregate von Aβ, da der N-Terminus in vielen Aggregaten gut zugänglich ist. Ein zweiter therapeutischer Ansatz beruht auf der Erkennung des mittleren Bereichs von Aβ mit Hilfe des Antikörpers Solanezumab. Dieser Bereich ist in Aggregaten verdeckt, d. h. Solanezumab erkennt nur die lösliche monomere Form von Aβ.

Zeitgleich wurde eine Therapie mit einem Cocktail aus polyklonalen Antikörpern von gesunden Plasma-Spendern getestet, sogenannte intravenöse Immunglobuline (IVIG). Es handelt sich bei IVIG um die Gesamtheit der im gesunden Organismus vorhandenen Antikörper und nicht nur um Antikörper gegen Aβ. Vermutlich werden insbesondere kleinere Aβ-Multimere und weniger der N-Terminus erkannt. Dementsprechend wird nicht nur ein spezifisches Epitop von Aβ erkannt, sondern vermutlich viele unterschiedliche pathogene Formen. IVIG werden bereits erfolgreich bei zahlreichen Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen eingesetzt. Menschen, die wegen derartigen Erkrankungen mit IVIG behandelt wurden, haben ein um 40 % veringertes Risiko AD zu entwickeln.

Behandlung mit Bapineuzumab
Diese drei Ansätze wurden in den letzten Jahren klinisch erprobt. In Phase II zeigte Bapineuzumab an Patienten mit milden bis zu moderaten Krankheitsverlauf positive Ergebnisse auf die Menge an Aβ im Liquor, das als diagnostischer Biomarker genutzt wird. Auch bildgebende Methoden zeigten positive Effekte wie eine Verminderung an aggregierten Aβ im Gehirn. Auf die kognitiven Funktionen und auf die Bewältigung des Alltags der Patienten hatte Bapineuzumab aber keine signifikanten Auswirkungen. Sie vergaßen genauso schnell und hatten die gleichen Alltags-Probleme wie die Probanden, die Placebo erhalten hatten. In einer Metaanalyse mit einer Handvoll Patienten zeigte sich ein leichter Effekt aufgrund einer Genvariante. Die Varianten des Lipoproteins ApoE entscheiden darüber, ob ein Mensch anfällig für Herz-Kreislauferkrankungen oder eben für AD ist. Eine Subkohorte von Patienten, die nicht Träger dieser Variante (ApoE4) waren, zeigten einen geringen Vorteil durch Bapineuzumab. Allerdings waren diese Ergebnisse nicht statistisch signifikant. Ermutigt durch diese Metaanalyse wurde eine Phase III Studie gestartet, die explizit zwischen den Genotypen unterscheidet. Doch kaum überraschend zeigte die Phase III Studie ebenso keine positive Auswirkung auf Kognition oder Alltagsbewältigung, trotz einer Reduktion der Aβ-Plaques, die im Gehirn festgestellt wurde. Bei hoher Dosierung traten außerdem schwere Nebenwirkungen sowie eine bisher ungeklärte erhöhte Mortalität auf, sodass die höchste Dosisgruppe gestoppt werden musste. Diese Nebenwirkungen beruhten auf vasogenen Ödemen und Mikroblutungen, verursacht durch einen Bapineuzumab-bedingten Angriff des Immunsystems auf Aβ-Plaques in Gehirnkapillaren. Eine nachträgliche Analyse der Studie zeigte, dass Patienten, bei denen die Demenz noch kaum ausgeprägt ist und die keine ApoE4-Variante haben, leicht von der Behandlung profitierten. Daher wird momentan eine abgewandelte Form von Bapineuzumab (AAB-003) klinisch getestet. Diese soll weniger mit dem Immunsystem wechselwirken und folglich weniger vasogene Ödeme und Mikroblutungen verursachen.

Solanezumab
Solanezumab zeigte zunächst relativ neutrale Ergebnisse in der Phase II: keine positiven Effekte auf die Krankheitssymptome, aber auch keine nennenswerten unerwünschten Wirkungen. In Phase III dann eine analoge Enttäuschung: keine Verbesserung der Demenz. Eine nachträgliche Analyse von einer Subgruppe an Patienten, die in einem sehr frühen Erkrankungsstadium sind, zeigte eine leichte Besserung durch die Behandlung, allerdings nur, wenn ein ganz anderer kognitiver Test genutzt wurde. Daher ist die Bewertung dieser Daten schwierig, zumal die Behandlung auch keine Effekte auf Liquor- oder bildgebende Biomarker hatte. Die klinische Entwicklung von Solanezumab geht trotzdem weiter.

IVIG-Studien
In einer kleinen Phase II IVIG-Studie mit sehr wenigen Patienten konnte ein Dosisabhängiger positiver Effekt auf die Gehirnatrophie und vor allem eine Stabilisierung der AD-Symptome über drei Jahre gezeigt werden. Eine abschließende statistische Aussage kann daraus jedoch nicht erfolgen. Eine weitere Studie mit einem anderen IVIG-Präparat zeigte leider keine Stabilisierung der Kognition. Ergebnisse einer Phase III Studie zeigen ebenso kaum positive Ergebnisse [6]. Scheinbar wurden auch hier Patienten rekrutiert, bei denen die Erkrankung zu weit fortgeschritten war, um therapeutisch noch nachhaltig intervenieren zu können.

Fazit
Die bisherigen Ergebnisse dieser genannten Studien aber auch anderer AD-Wirkstoffe suggerieren, dass nur eine sehr frühe Intervention, oder besser noch eine Prävention, einen Erfolg bringen kann. Der Demenz geht eine jahrzehntelange relativ symptomfreie Phase voraus, in der das Gehirn bereits irreversibel geschädigt wird. Wenn die ersten noch sehr milden Symptome auftreten und mit den derzeitigen diagnostischen Methoden die Erkrankung überhaupt erst festgestellt werden können, scheint die weitere Zerstörung des Gehirns kaum noch aufzuhalten zu sein. Doch wie soll das mit herkömmlichen klinischen Studien überprüft werden, wenn nach Diagnosestellung kaum noch Hoffnung auf eine erfolgreiche Therapie besteht. Die Lösung könnte die Untersuchung von Probanden mit einer genetischen Veranlagung sein, die sehr früh zu AD führt. Mittlerweile ist bekannt, dass auch Auguste Deter eine solche Mutation besaß. Eine große Familie in Kolumbien weist eine solche Mutation auf und ist daher für eine derartige Präventionsstudie geeignet. Die ersten Tests mit monoklonalen Antikörpern (u. a. Solanezumab) in dieser und ähnlichen Familien starten 2013. Ferner sollte die Relevanz der Toxizität des gesamten Aβ-Spektrums intensiver beleuchtet werden in Anbetracht der neueren wissenschaftlichen Erkenntnisse zur physiologischen Stabilität von Aβ- Aggregaten. Zusammenfassend bleibt aus regulatorischer Sicht, dass die Zulassung eines hoch innovativen Arzneistoffs gegen AD eine wahre Herausforderung ist, auf die eine alternde Gesellschaft dringend wartet.

Literatur
[1] Maurer K. und Maurer U.: Alzheimer, Piper Verlag, 2000
[2] Alzheimer A.: Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-gerichtliche Medizin. 64, 146-148 (1907)
[3] Moreth J. et al.: Immunity & Ageing 10, 18 (2013)
[4] Mavoungou C. und Schindowski K.: Frontiers in Clinical Drug Research - Alzheimer Disorders, Bentham Science Publishers, 2013, in press
[5] Moreth J. et al.: Biochemistry 52, 1466–1476 (2013)
[6] http://bit.ly/Baxter-Phase3-Studie

 

Weitere Beiträge zum Thema Alzheimer: http://bit.ly/GIT-Alzheimer
Fachartikel in Immunity & Ageing: http://bit.ly/Mavoungou

Autor(en)

Kontaktieren

Hochschule Biberach
Postfach 1260
88382 Biberach
Germany

Jetzt registrieren!

Die neusten Informationen direkt per Newsletter.

To prevent automated spam submissions leave this field empty.