Braunes Fett heizt ein und macht satt

Was ist eigentlich dieses Braune Fett und warum will es jeder haben?

  • Abb. 1: Sekretin-induzierte Signalkaskade in Braunen Adipozyten. Die Aktivierung des Gs-Protein gekoppelten Sekretin-Rezeptor (SCTR: Sekretinrezeptor) durch Sekretin führt zum Anschalten der Adenylatzyklase (AC) und damit zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat). Dies wiederum hat zur Folge, dass die Proteinkinase A (PKA) aktiviert wird. Die Lipasen HSL und ATGL (Hormonsensitive Lipase und Adipozyten-Triglycerid-Lipase) werden ebenfalls aktiviert, was zur Lipolyse und somit zur Freisetzung von freien Fettsäuren (FFS) führt. Diese dienen in den Mitochondrien zum einen als Treibstoff und zum anderen als Aktivatoren für das Entkopplerprotein 1 (UCP1). Die Entkopplung des Sauerstoffverbrauchs von der Produktion des Energieäquvalents ATP führt zur Wärmebildung. Abb. 1: Sekretin-induzierte Signalkaskade in Braunen Adipozyten. Die Aktivierung des Gs-Protein gekoppelten Sekretin-Rezeptor (SCTR: Sekretinrezeptor) durch Sekretin führt zum Anschalten der Adenylatzyklase (AC) und damit zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat). Dies wiederum hat zur Folge, dass die Proteinkinase A (PKA) aktiviert wird. Die Lipasen HSL und ATGL (Hormonsensitive Lipase und Adipozyten-Triglycerid-Lipase) werden ebenfalls aktiviert, was zur Lipolyse und somit zur Freisetzung von freien Fettsäuren (FFS) führt. Diese dienen in den Mitochondrien zum einen als Treibstoff und zum anderen als Aktivatoren für das Entkopplerprotein 1 (UCP1). Die Entkopplung des Sauerstoffverbrauchs von der Produktion des Energieäquvalents ATP führt zur Wärmebildung.
  • Abb. 1: Sekretin-induzierte Signalkaskade in Braunen Adipozyten. Die Aktivierung des Gs-Protein gekoppelten Sekretin-Rezeptor (SCTR: Sekretinrezeptor) durch Sekretin führt zum Anschalten der Adenylatzyklase (AC) und damit zu einem Anstieg des intrazellulären cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat). Dies wiederum hat zur Folge, dass die Proteinkinase A (PKA) aktiviert wird. Die Lipasen HSL und ATGL (Hormonsensitive Lipase und Adipozyten-Triglycerid-Lipase) werden ebenfalls aktiviert, was zur Lipolyse und somit zur Freisetzung von freien Fettsäuren (FFS) führt. Diese dienen in den Mitochondrien zum einen als Treibstoff und zum anderen als Aktivatoren für das Entkopplerprotein 1 (UCP1). Die Entkopplung des Sauerstoffverbrauchs von der Produktion des Energieäquvalents ATP führt zur Wärmebildung.
  • Abb. 2: Sekretin-induzierte Mahlzeiten-assoziierte Thermogenese des Braunen Fettgewebes vermittelt Sättigung. © benchart, Alexander Pokusay, ychty/Fotolia.com
  • Abb. 3: Durch Sekretin aktiviertes Braunfett vermittelt prandiale Thermogenese und induziert dadurch Sättigung. Zeichnung: Andrea Bast-Habersbrunner
Wenn man von Fettgewebe im menschlichen Körper spricht, so ist fast immer das Weiße Fettgewebe gemeint. Im Vergleich zum Weißen Fettgewebe, welches als Speicher für überschüssige Kalorien in Form energiereicher Triglyzeride dient, produziert Braunes Fettgewebe (brown adipose tissue = BAT) bei Kälteeinwirkung Wärme.
 
 
Wird ein Kältereiz vom Gehirn registriert, kommt es zur Freisetzung des Botenstoffes Noradrenalin vom sympathischen Nervensystem, welches wiederum seine Rezeptoren im Braunen Fett aktiviert und dadurch eine Signalkaskade anschaltet, die den Fettabbau (Lipolyse) aktiviert. Die daraus resultierenden freien Fettsäuren innerhalb der Fettzelle dienen in den Mitochondrien sowohl als Treibstoff, als auch als Aktivatoren des Entkopplerprotein 1 (uncoupling protein 1 = UCP1). Sobald UCP1, ein exklusiv in Braunen Fettzellen vorkommendes Protein aktiviert ist, wird die chemische Energie der Nährstoffe direkt in Wärme umgewandelt und nicht dafür verwendet das Energieäquivalent ATP zu produzieren, welches der universelle und unmittelbare Energieträger der Zellen ist und Energie für mechanische, chemische oder osmotische Arbeit bereitstellt. Es wird also Energie „verschwendet“ und Wärme erzeugt. Man spricht hier von der sogenannten Zitterfreien Wärmebildung, welche neben dem Muskelzittern einen wichtigen Teil zur Thermoregulation beiträgt. Lange Zeit glaubten Forscher, dass dieses Heizorgan nur in Neugeborenen, kleinen Säugetieren und Winterschläfern zur Aufrechterhaltung der Körpertemperatur vorhanden ist. Die Entdeckung, dass Braunes Fett beim erwachsenen Menschen nicht nur vorhanden, sondern auch aktivierbar ist, rollte das Feld der Braunfettforschung wieder neu auf. Besonderes Interesse weckte es in der Adipositas-Forschung, da aktiviertes Braunes Fett den Energieumsatz erhöht.
 
Mahlzeiten-assoziierte Thermogenese
Umso spannender ist es daher, dass Braunes Fettgewebe bereits vor knapp 40 Jahren mit der sogenannten Mahlzeiten-assoziierten Thermogenese in Verbindung gebracht wurde. Das Konzept der thermoregulatorischen Nahrungsaufnahme besagt, dass Wärmebildung infolge von Nahrungsaufnahme als Rückkopplungsmechanismus für Sättigung dienen könnte.

Tatsächlich konnte in gefasteten Mäusen nach Wiederanfütterung ein Anstieg der BAT-Temperatur um ca. zwei Grad Celsius beobachtet werden. Entgegen der allgemeinen Meinung der Fachwelt, dass diese Mahlzeiten-assoziierte Aktivierung des Braunen Fetts ebenso wie die durch Kälte über das sympathische Nervensystem erfolgt, wurde nun durch den Einsatz eines Beta-Blockers gezeigt, dass sie durch einen unbekannten, vom sympathischen Nervensystem unabhängigen Faktor stattfinden muss. Kurz gesagt: Es kommt zu einer Aktivierung des Braunen Fetts nach dem Essen, diese Aktivierung erfolgt jedoch nicht übers Gehirn.

 
Das Dünndarmhormon „Sekretin“
Auf der Suche nach dem molekularen Mediator der Mahlzeiten-assoziierten Thermogenese, erschien ein endokriner gastrointestinaler Faktor, also ein Botenstoff, der nach Nahrungsaufnahme vom Magen-Darm-Trakt freigesetzt wird und übers Blut zu den Zielzellen gelangt, am wahrscheinlichsten. Daher wurde in BAT das Vorkommen von Rezeptoren für gastrointestinale Peptidhormone analysiert. Der Sekretin-Rezeptor fiel dabei durch seine vergleichsweise starke Expression auf.
Das Ansäuern des Duodenums ist der primäre Stimulus für die Freisetzung von Sekretin aus den enteroendokrinen S-Zellen des Duodenums. Das bedeutet, sobald der saure Nahrungsbrei aus dem Magen in den Dünndarm gelangt, wird Sekretin ins Blut abgegeben. In der Zirkulation angekommen, übt es pleiotrope Effekte aus. Unter anderem stimuliert es die Bikarbonat- und Wassersekretion der Bauchspeicheldrüse und ist an der Regulation der Magensäure-Sekretion und Magenmotilität beteiligt. Außerdem wurden lipolytische Effekte in Weißem Fettgewebe in der Literatur beschrieben, was eine Grundvoraussetzung für die Aktivierung von UCP1 in Braunen Adipozyten darstellt. Obwohl Sekretin bereits 1902 von Bayliss and Starling entdeckt wurde, weiß man bis heute relativ wenig über dieses Peptidhormon. In dieser Studie sollte sowohl die Wirkung von Sekretin auf die BAT-Thermogenese, als auch die Beteiligung von Braunem Fett und dessen Zusammenspiel mit Sekretin in Bezug auf Mahlzeiten-assoziierte Thermogenese untersucht werden. In vitro Experimente zur Analyse der Effekte von Sekretin auf Braune Fettzellen zeigten, dass das Darmhormon UCP1-abhängig den Sauerstoffverbrauch von Braunen Adipozyten steigert, diese also aktiviert. Detaillierte Untersuchungen ergaben, dass Sekretin durch Aktivierung des Sekretin-Rezeptors dieselbe Signalkaskade wie Noradrenalin vom sympathischen Nervensystem anschaltet (Abb. 1).
 
Sekretin steigert Energieumsatz
Dieser Mechanismus führt wie bereits beschrieben zu einer Erhöhung des Energieumsatzes, was in vivo mittels indirekter Kalorimetrie bestimmt werden kann. Hierbei wird die Menge an Sauerstoff und Kohlenstoffdioxid gemessen, die ein Organismus verbraucht bzw. produziert und dann der Energieumsatz berechnet. In den beschriebenen Untersuchungen führte eine Sekretin-Injektion nicht nur zu einer Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs und damit zu einem gesteigerten Energieumsatz, sondern zog auch eine Erhöhung der Temperatur des interskapularen (= zwischen den Schulterblättern gelegen) Braunen Fett-Depots bei Mäusen nach sich. Da dieses Phänomen in Mäusen mit defektem Braunen Fettgewebe (sogenannte UCP1 Knockout Mäuse) nicht zu beobachten war, konnte geschlussfolgert werden, dass Sekretin den Energieumsatz durch eine Aktivierung des Braunen Fettgewebes steigert.
 
Sekretin induzierte Braunfett- Thermogenese führt zu Sättigung
Sekretins Rolle bei der Mahlzeiten-assoziierten Thermogenese konnte durch den Einsatz von UCP1 Knockout Mäusen und durch eine Antikörper-basierte Lahmlegung der endogenen Sekretin-Aktivität gezeigt und bewiesen werden. So wurde zum einen in gefasteten Mäusen nach einer Sekretin-Injektion eine reduzierte Futteraufnahme beobachtet. Diese hemmende Wirkung trat aber bei den UCP1-Knockout Mäusen nicht auf. Wurde die Sekretin-Aktivität mit dem Antikörper lahmgelegt, fraßen die Mäuse mehr und zeigten zudem einen geringeren Anstieg in der BAT-Temperatur. Zusammengefasst bedeutet das, dass Nahrungsaufnahme zu einer Freisetzung von Sekretin führt, welches die Thermogenese des Braunen Fettgewebes anschaltet. Diese Aktivierung des Braunen Fetts wird dann an das Gehirn weitergeleitet. Dafür kommen drei verschiedene Kommunikationswege in Frage. Die Temperatur selbst könnte als Signal im Gehirn wahrgenommen werden, afferente Nervenbahnen vom Braunen Fett zum Gehirn könnten die Information weiterleiten oder spezielle Botenstoffe des Braunen Fetts, sogenannte BAT­okine könnten übers Blut zum Gehirn gelangen und die Information so weitergeben. Da eine Sekretin-Injektion alleine schon zu einer veränderten Genexpression von Appetit zügelnden und Appetit steigernden Peptiden im Hypothalamus führt, dieser Effekt jedoch in Mäusen mit einem defekten Heizorgan nicht zu beobachten war, scheint die Wärmebildung momentan die plausibelste Möglichkeit zu sein. Einmal im Gehirn angekommen, wird die Information zentral integriert und es kommt zur Sättigung bzw. Beendigung einer Mahlzeit (Abb. 2).
Dieser Regelkreis bzw. der Stellenwert von Sekretin und der Aktivierung der Thermogenese von Braunem Fett bei der Regulation von Sättigung konnte durch eine hochauflösende Analyse des Fressverhaltens untermauert werden. Sobald an einer der beiden Stellschrauben gedreht wurde, zeigten die Mäuse zwar absolut gesehen keine gesteigerte Energieaufnahme, aber ein deutlich verändertes Muster im Fressverhalten unter anderem gekennzeichnet durch größere und längere Mahlzeiten, aber gleichzeitig reduzierte Mahlzeitenhäufigkeiten. Interessanterweise ergab eine weitere Untersuchung von knapp 2000 Mäusemahlzeiten, dass auf jede Mahlzeit ein Anstieg der BAT-Temperatur folgt und es beim Erreichen einer Schwellentemperatur zur Beendigung der Mahlzeit kommt. Das bedeutet, dass sowohl Sekretin als auch Braunes Fett eine Schlüsselrolle bei der Regulation der Sättigung spielen, man jedoch zwischen akuter bzw. kurzfristiger und langfristiger Sättigung differenzieren muss. Sekretin-induzierte Thermogenese ist kein Werkzeug zur Manipulation der absoluten Energieaufnahme; vielmehr könnte es eingesetzt werden, um Mahlzeitengrößen zu reduzieren.
 
Von der Maus zum Menschen
Eine PET-CT Untersuchung von 15 jungen Männern zeigte, dass Sekretin die Glukoseaufnahme ins Braune Fettgewebe erhöht. Neue Ergebnisse geben erste Hinweise auf eine sättigende Wirkung von Sekretin auch beim Menschen. Die bei der Maus entdeckte Funktion des Braunen Fettgewebes als Vermittler der sättigenden Wirkung von Sekretin könnte also auch beim Menschen vorhanden sein. Die Optimierung der Sekretin Ausschüttung während einer Mahlzeit könnte ein vorzeitiges Sättigungsgefühl auslösen und damit die Kalorienaufnahme begrenzen. So ist es durchaus vorstellbar, dass die Wahl bestimmter Lebensmittel die Sekretin Produktion natürlich anregt, es dadurch zu einer stärkeren Aktivierung des Braunen Fetts kommt und wir schneller satt werden. Welche Nährstoffe hier in Frage kommen, ist Gegenstand weiterer Studien.
Abschließend bleibt festzuhalten, dass vor allem im Hinblick darauf, dass die Stoffwechselaktivität von Braunem Fett mit dem Alter und mit zunehmendem BMI abnimmt, die Forschung an dem Heizorgan im Bereich von Adipositas und Diabetes einen wichtigen Stellenwert hat. Aktives Braunes Fettgewebe verbraucht nicht nur Energie, sondern macht auch schneller satt und drosselt damit die Energieaufnahme, es setzt also an beiden Seiten der Energiebilanz an.
 
 
Erläuterung zu Abbildung 3: Durch Sekretin aktiviertes Braunfett vermittelt prandiale Thermogenese und induziert dadurch Sättigung
In dieser Studie identifizieren Li, Schnabl und Kollegen das Darmhormon Sekretin als nicht-sympathischen Aktivator des Braunen Fettgewebes, welcher die prandiale Thermogenese vermittelt und damit Sättigung induziert. Die Dampflokomotive stellt ein technisches Sinnbild dieses physiologischen Prozesses dar. Der Arbeiter schaufelt Kohle in den Feuerraum und zeigt, wie die Nahrungsaufnahme Braunes Fett durch Sekretin aktiviert. Der Fahrer beobachtet das Dampfkessel-Druckmessgerät, genau wie Neuronen Veränderungen der Gehirntemperatur wahrnehmen. Wenn das Messgerät einen Schwellenwert für den Dampfdruck erreicht, weist der Fahrer den Arbeiter an, keine Kohle mehr in den Kessel zu schaufeln, was die Sättigung versinnbildlicht. Dieses Rückkopplungssteuerungssystem gewährleistet die Aufrechterhaltung der systemischen Funktionalität und Integrität.
 

Autoren
Katharina Schnabl1 und Martin Klingenspor1

Zugehörigkeit
1 Wissenschaftszentrum Weihenstephan-Lehrstuhl für Molekulare Ernährungsmedizin, Else-Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin-TU München, Freising, Deutschland

 

Kontakt
Katharina Schnabl

Wissenschaftszentrum Weihenstephan-Lehrstuhl für Molekulare Ernährungsmedizin
Else-Kröner-Fresenius-Zentrum für Ernährungsmedizin-TU München
Freising, Deutschland
katharina.schnabl@tum.de
www.mem.wzw.tum.de

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Originalveröffentlichung
Yongguo Li*, Katharina Schnabl*, Sarah-Madeleine Gabler, Monja Willershäuser, Josefine Reber, Angelos Karlas, Sanna Laurila, Minna Lahesmaa, Mueez u Din, Andrea Bast-Habersbrunner, Kirsi A. Virtanen, Tobias Fromme, Florian Bolze, Libbey S. O’Farrell, Jorge Alsina-Fernandez, Tamer Coskun, Vasilis Ntziachristos, Pirjo Nuutila, and Martin Klingenspor: Secretin-Activated Brown Fat Mediates Prandial Thermogenesis to Induce Satiation, Cell (November 2018) DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.016 * These authors contributed equally

 

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