Toxischen Elementen auf der Spur

Gravimetrische Herstellung und Charakterisierung SI-rückgeführter Monoelementlösungen

  • Abb. 1: Rückführungskette vom Produkt bis zu den SI-Einheiten am Beispiel einer Bleilösung.
  • Abb. 2: Präzisionsmessung zum Vergleich zweier Bleilösungen.

 

Elementverunreinigungen können aufgrund verschiedener Ursachen in Arzneimittel gelangen. Mögliche Quellen sind die eingesetzten Rohstoffe oder Katalysatoren, der Herstellungsprozess selbst (Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Prozesswasser etc.) oder Kontaktmaterialien (wie z. B. Reaktor- oder Ausrüstungsoberflächen). Die Arzneimittelhersteller müssen in den Zulassungsdokumenten die Qualität ihrer Arzneimittel darlegen. Dies beinhaltet auch die Kontrolle einer möglichen Verunreinigung durch Elemente.

Als Richtlinie für Elementverunreinigungen wurde von der ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) auf internationaler Ebene die Qualitätsleitlinie ICH Q3D (Guideline for Elemental Impurities) erarbeitet. In dieser Norm werden insgesamt 24 toxische Elemente, eingeteilt in vier Gefahrenklassen, reglementiert, basierend auf der maximalen Tagesdosis und der Darreichungsform (Oral, Parenteral, Inhalation). Durch die Implementierung der neuen Leitsätze in das Gesetzeswerk der Europäischen Pharmakopöe (Ph. Eur.) sind diese für die Mitgliedsstaaten der Ph. Eur. bei der Überwachung von Elementverunreinigungen in Medikamenten rechtlich bindend.

Die Arzneimittelhersteller sind nun in der Pflicht, die mögliche Verunreinigung ihrer Arzneimittel durch toxische Elemente zu evaluieren. Basierend auf einer Risikobetrachtung müssen möglicherweise auftretende Elementverunreinigungen mittels geeigneter instrumenteller Analytik vergleichbar gemessen werden. Verständlicherweise ist es notwendig, die problematischen Elemente auf einer absoluten Skala richtig und damit international vergleichbar zu bestimmen. Da die hierfür notwendigen primären Methoden sehr aufwendig sind, werden bevorzugt sekundäre Methoden unter Verwendung eines Referenzstandards mit zertifiziertem Gehalt eingesetzt. Um auf globaler Ebene vergleichbare Messungen zu ermöglichen, hat sich die Weltgemeinschaft bereits im Jahr 1875 auf das internationale Einheitensystem SI (Système International d‘ Unités) geeinigt. Messungen und Normale (in der Chemie meist in Form von Referenzmaterialien), die den Bezug zum SI herstellen und damit die Richtigkeit und Vergleichbarkeit von Routinemessungen ermöglichen, werden als SI-rückführbar bezeichnet.

Auf Initiative und unter Federführung des EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare) wurde im Jahr 2016 eine europäische Kooperation aus den Instituten JRC (Joint Research Center), PTB (Physikalisch-Technische Bundesanstalt) und BAM (Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung) initiiert.

Die beteiligten Institute verfügen über sich ergänzende, langjährige Expertise auf dem Gebiet SI-rückführbarer Messungen und Materialien für die analytische Chemie. Ziel dieser Zusammenarbeit war in einer ersten Projektphase die Herstellung von SI-rückführbaren Monoelementlösungen der vier toxischen Elemente der höchsten Gefährdungsklasse nach ICH Q3D, nämlich Blei, Cadmium, Quecksilber und Arsen. Dies scheint auf den ersten Blick eine triviale Aufgabe zu sein. Es handelt sich hierbei jedoch um ein sehr kompliziertes Unterfangen mit vielen Hürden und Problemen, die sich zumeist in den Details verbergen. Die Auswahl geeigneter Materialien, die weder das Element an die Lösung abgeben (Leaching) noch aus der Lösung aufnehmen (Adsorption oder Absorption) oder Gedanken zur Stabilität und Homogenität sind nur einige Stichworte in diesem Zusammenhang. Am Beispiel der Standardlösung für Blei wird die Rückführung auf die SI-Einheiten im Folgenden näher erläutert.

 

SI-Rückführungskette

Der Startpunkt der SI-Rückführungskette ist ein umfangreich charakterisiertes, metallisches Bleimaterial von hoher chemischer Reinheit, das sogenannte primäre Referenzmaterial (siehe Abbildung 1, Schema nach [1]). Wichtiger als die Kenntnis der Reinheit des Bleis (in Form des Blei-Massenanteils wpur) ist jedoch die genaue Abschätzung der Unsicherheit der Reinheit dieses Primärstandards. Dafür ist es notwendig, jede erdenkliche Verunreinigung (idealerweise das gesamte Periodensystem) in dem Bleimaterial zu analysieren und die Summe all dieser Verunreinigungen von einer idealen Reinheit von 1 kg/kg abzuziehen. Im Falle von Blei wurde ein umfangreich charakterisierte Material mit einer Reinheit von wpur = (0,999 92 ± 0,000 06) kg/kg (entspricht Urel = 0,0060 %) verwendet. Aus diesem primären Referenzmaterial wird „nach allen Regeln der Kunst“ (gravimetrische Präparation, Luftauftriebskorrektur, Verdunstungskorrektur nach Lagerung, etc.) die sogenannte primäre Referenzlösung hergestellt mit wgrav (Pb) = (1000,102 ±  0,094) mg/kg (entspricht Urel = 0,0093 %; siehe Abbildung 2).  Jetzt erst kann die eigentliche Arbeit beginnen: Aus einem nur mäßig charakterisierten, hochreinen Bleimaterial wird eine große Bleilösungscharge mit w(Pb) ≈ 1000 mg/kg ebenfalls gravimetrisch hergestellt und anschließend in Ampullen abgefüllt. Wegen der ungenaueren Charakterisierung des Ausgangsmaterials, aber auch wegen möglicher Einflüsse durch die Ampullierung, kann für die Bleilösung in den Ampullen zunächst kein SI-rückgeführter Bleigehalt angegeben werden. Um dies zu tun, und um aus der einfachen Bleilösung die sogenannte sekundäre Referenzlösung zu machen, wird nun der Inhalt einer vernünftigen Anzahl von Ampullen (in Anlehnung an [2]) mit der Primärlösung messtechnisch verglichen. Dies wird als die Anbindung der sekundären an die primäre Lösung bezeichnet. Um so wenig Genauigkeit wie möglich einzubüßen, und um eine qualitativ hochwertige Gehaltsangabe für die sekundäre Referenzlösung zu ermöglichen, wurde im Vorfeld ein präzises Vergleichsmessverfahren entwickelt [3].

 

Emissionsspektrometrie

Das Verfahren basiert auf der optischen Emissionsspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma (ICP OES). Dieses Vergleichsmessverfahren hat den einzigen Zweck, den Gehalt zweier Lösungen mit möglichst guter Messunsicherheit zu vergleichen und so das letzte Glied in der Rückführungskette auf dem Weg zur sekundären Referenzlösung zu schließen. Je nach Menge der hergestellten sekundären Referenzlösung wird der Inhalt aus mindestens zehn Ampullen unter Verwendung des ICP OES Verfahrens mit der primären Lösung verglichen (Abb. 2). Die verwendete Methode basiert auf einem Standard-Probe-Bracketing-Schema mit einem zusätzlich addierten inneren Standard. Allein für die Messung einer Probe wird eine Messzeit von vier Stunden benötigt, so dass für die Bestimmung des Bleigehaltes in der sekundären Referenzlösung insgesamt mehrere Tage Messzeit aufgewendet werden müssen. Diese Messung erlaubt jedoch gleichzeitig die Bestimmung der Homogenität der sekundären Referenzlösung. Doch der enorme Aufwand lohnt sich: Am Ende steht eine sekundäre Bleireferenzlösung mit SI-rückgeführtem Elementgehalt, die die damit befassten Laboratorien in die Lage versetzt, mögliche Verunreinigungen in Arzneimitteln vergleichbar und richtig zu messen.

Autoren
Anita Röthke1, Janine Noordmann1, Silke Richter2, Heinrich Kipphardt2, Matthias Weber3, Olaf Rienitz1

Zugehörigkeiten
1Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB)
2Bundesanstalt für Materialforschung und -prüfung (BAM)
3European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM)

 

Kontakt:
Dr.-Ing. Olaf Rienitz
Fachbereich 3.1 Allgemeine und Anorganische Chemie
Arbeitsgruppe 3.11 Anorganische Analytik
Physikalisch-Technische Bundesanstalt
Braunschweig, Deutschland
olaf.rienitz@ptb.de
www.ptb.de

 

Literatur:

[1] Heinrich Kipphardt, Ralf Matschat, Olaf Rienitz, Detlef Schiel, Wolfgang Gernand Dietmar Oeter Traceability system for elemental analysis Accreditation and Quality Assurance (2006) 10: 633; https://doi.org/10.1007/s00769-005-0084-6.

[2] ISO GUIDE 35:2006 Reference materials – General and statistical principles for certification.

[3] Angela Kaltenbach, Janine Noordmann , Volker Görlitz , Carola Pape, Silke Richter, Heinrich Kipphardt, Gernot Kopp, Reinhard Jährling, Olaf Rienitz, Bernd Güttler, Gravimetric preparation and characterization of primary reference solutions of molybdenum and rhodium, Analytical and Bioanalyltical Chemistry (2015) 407:3093–3102; DOI 10.1007/s00216-014-8395-2.

Kontaktieren

Physikalisch-Technische Bundesanstalt


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