Defektes Zytoskelett lähmt Immunzellen

Entdeckung eines bisher unbekannten Regulationsmechanismus

  • WDR1-Mutationen führen zu missgebildeten Immunzellen. Konfokalmikroskopieaufnahmen von vier verschiedenen morphologischen Abweichungen in Leukozyten, die im Blut von WDR1-Patienten gefunden wurden. Bild: Loïc Dupré & Javier Rey-Barroso.WDR1-Mutationen führen zu missgebildeten Immunzellen. Konfokalmikroskopieaufnahmen von vier verschiedenen morphologischen Abweichungen in Leukozyten, die im Blut von WDR1-Patienten gefunden wurden. Bild: Loïc Dupré & Javier Rey-Barroso.

Immunzellen bewegen sich fort, indem sie ihr inneres Gerüst, das Zytoskelett, permanent neu anordnen – ein für ihre Funktion entscheidender Prozess. Durch eine seltene Erkrankung wurde nun ein bisher unbekannter Regulationsmechanismus entdeckt, der für das adaptive Immunsystem essentiell ist. Die Studie, durchgeführt von einer internationalen Kollaboration von WissenschaftlerInnen unter der Leitung von LBI-RUD-, CeMM- und MedUni-Wien-ForscherInnen, wurde im Journal of Allergy and Clinical Immunology veröffentlicht.

In ihrer neuesten Studie untersuchten WissenschaftlerInnen des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD) und des CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften in Kooperation mit der Universität Toulouse III und INSERM, einen seltenen genetischer Defekt, bei dem das Immunsystem der Betroffenen versagt. Dabei entdeckten die ForscherInnen, dass durch den Gendefekt Lymphozyten – die wichtigsten Zellen der adaptiven Immunität - die Fähigkeit verloren, ihr Aktin-Gerüst umzubauen.

Sechs PatientInnen wurden im Rahmen dieser Arbeit untersucht, die schwere Lungen-, Haut- und Mundschleimhautinfektionen aufwiesen. Genetische Analysen ihrer Genome ergaben, dass sie alle Mutationen in dem Gen für das Protein WDR1 tragen, einem wichtigen Faktor für den Umsatz der Aktin-Filamente und damit für die dynamische Umgestaltung des Zytoskeletts. Kurz zuvor konnte in anderen Studien gezeigt werden, dass der angeborene Teil des Immunsystems durch WDR1-Mutationen beeinträchtigt wird – dass sie auch in die adaptiven Immunantwort eine Rolle spielen, war hingegen unbekannt. Durch eine Vielzahl an umfangreichen Experimenten und Analysen fanden die WissenschaftlerInnen schließlich heraus, dass eine WDR1-Defizienz auch zu einer abnormalen T-Lymphozyt-Aktivierung und B-Lymphozyt-Entwicklung führt.

Die Ergebnisse erlauben neue Einblicke in die Dynamik des Aktin-Zytoskeletts und seine Schlüsselrolle für die normale Entwicklung und Funktion von Immunzellen. Damit ist diese Studie ein weiteres Beispiel für die Bedeutung der Forschung an seltenen Erkrankungen – nicht nur für die wenigen Betroffenen, sondern für ein grundlegendes Verständnis der menschlichen Biologie.

Darüber hinaus ist die Aufklärung solch filigrane Mechanismen auf molekularer Ebene ein wichtiger Schritt für die Entwicklung einer modernen Präzisionsmedizin.

Originalveröffentlichung:

Laurène Pfajfer, Nina K. Mair, Raúl Jiménez-Heredia, Ferah Genel, Nesrin Gulez, Ömür Ardeniz, Birgit Hoeger, Sevgi Köstel Bal, Christoph Madritsch, Artem Kalinichenko, Rico Chandra Ardy, Bengü Gerçeker, Javier Rey-Barroso, Hanna Ijspeert, Stuart G. Tangye, Ingrid Simonitsch-Klupp, Johannes B. Huppa, Mirjam van der Burg, Loïc Dupré, Kaan Boztug: Mutations affecting the actin regulator WD repeat–containing protein 1 lead to aberrant lymphoid immunity, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2018); DOI: 10.1016/j.jaci.2018.04.023.

Weitere Informationen:

Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences

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