Fusionsproteine mit Flagellin: neue Therapieoptionen in der Allergologie?

  • Fusionsproteine mit Flagellin: neue Therapieoptionen in der Allergologie? Im Bild das Bakterium Listeria monocytogenes, aus dem das Flagellin A stammt, mit dem die Forscher arbeiten. Bild: Elizabeth White, CDCFusionsproteine mit Flagellin: neue Therapieoptionen in der Allergologie? Im Bild das Bakterium Listeria monocytogenes, aus dem das Flagellin A stammt, mit dem die Forscher arbeiten. Bild: Elizabeth White, CDC

Fusionsproteine mit Flagellin könnten neue Therapieoptionen in der Allergologie eröffnen. Dr. Stefan Schülke vom Paul-Ehrlich-Institut in Langen ist es gelungen, mit einem Fusionsprotein aus dem Bakterienprotein Flagellin und dem Hühnereiweiß Ovalbumin bei Mäusen die Entstehung einer Lebensmittelallergie gegen Hühnereiweiß zu verhindern. Auch erste Ansätze, das Fusionsprotein zur Behandlung einer bestehenden Allergie einzusetzen, verliefen erfolgversprechend. Ein solches Modell hat hohe praktische Relevanz, denn bis heute gibt es keine etablierte Therapie gegen Lebensmittelallergien. Obwohl sie lebensbedrohlich sein können, ist die Vermeidung des Allergieauslösers bisher das "Mittel der Wahl".

Fusionsprotein aus Flagellin und Ovalbumin
Flagellin A (flaA), mit dem die Forscher arbeiten, stammt von dem Bakterium Listeria monocytogenes. Die Immunreaktion wird ausgelöst, indem der Toll-like-Rezeptor 5 (TLR5), der u.a. auf Zellen des angeborenen Immunsystems vorkommt, das Flagellin erkennt und nachgeschaltet das Immunsystem aktiviert. "Unsere Hypothese war, dass sich Flagellin nutzen lässt, um Allergien zu behandeln wenn es sich in unmittelbarer räumlicher Nähe zu dem Allergen befindet", erläutert Dr. Stephan Scheurer, Leiter des Fachgebiets "Rekombinante Allergentherapeutika" des Paul-Ehrlich-Instituts. Um diese räumliche Nähe sicherzustellen, fusionierten die Forscher mit gentechnischen Verfahren das Flagellin A mit dem Hühnereiweiß Ovalbumin.

Maus-Zellkulturen
Zunächst untersuchten Stefan Schülke und seine Kollegen die Wirkung des Fusionsproteins in Zellkulturen dendritischer Zellen von Mäusen. Dendritische Zellen steuern, in welche Richtung sich T-Lymphozyten des Immunsystems entwickeln. Ob aus ihnen also Zellen werden, die allergische Reaktionen verursachen, oder Zellen, die für die normale schützende Immunantwort verantwortlich sind. Die Wissenschaftler wiesen nach, dass das Fusionsprotein u.a. die Freisetzung des Botenstoffs Interleukin-10 (IL10) induziert. IL10 ist ein körpereigenes Zytokin, das die Aufgabe hat, überschießende Immunantworten zu bremsen, indem es die T-Lymphozyten beeinflusst.

Genau dieses Bremsen einer überschießenden Immunantwort ist das Ziel in der Behandlung von Allergien.
Im Rahmen einer Kooperation mit Forscher-Nachwuchsgruppen innerhalb des Paul-Ehrlich-Instituts prüften Schülke und Kollegen zunächst die Wirkung ihres Fusionsproteins in Maus-Zellkulturen. Sowohl in Zellen, die aus allergischen Mäusen isoliert wurden, als auch in gentechnisch veränderten Zellen, die spezifisch Hühnereiweiß erkennen, wurde durch die Gabe des Fusionsproteins aus Flagellin und Hühnereiweiß die Aktivierung der T-Lymphozyten und damit die allergische Reaktion gebremst.

In-vivo
Ob die Prophylaxe einer Allergie oder die therapeutische Behandlung einer bestehenden Allergie aber tatsächlich funktionieren, muss im lebenden Organismus geprüft werden. Um die vorbeugende Wirkung gegen die Eiweißallergie zu testen, injizierten die Wissenschaftler Mäusen zweimal das Fusionsprotein - quasi als Impfung. Anschließend wurden die Mäuse gegen Hühnereiweiß sensibilisiert. Die nicht vorbehandelten Tiere entwickelten erwartungsgemäß eine Allergie mit starkem Abfall der Körpertemperatur, Gewichtsverlust und Durchfall. Dagegen zeigten die vorbehandelten Tiere keine Symptome - sie waren durch die "Impfung" geschützt. Wurden die Tiere jedoch statt mit dem Fusionsprotein mit Ovalbumin oder Flagellin allein oder nicht fusioniertem Flagellin plus Ovalbumin in einer Mixtur vorbehandelt, blieb der Schutzeffekt aus. "Damit konnten wir nachweisen, dass Flagellin die Immunantwort in die gewünschte Richtung verschiebt, dies aber nur möglich ist, wenn es direkt an das Allergen gekoppelt wird", erläutert Schülke die Ergebnisse.
Auch erste Ansätze, das Fusionsprotein zur Behandlung einer bestehenden Allergie einzusetzen, verliefen erfolgversprechend.

Neue Therapieoptionen in der Allergologie
Die Forscher des Paul-Ehrlich-Instituts arbeiten aktuell an weiteren Studien, um die Wirksamkeit zu verbessern und den zugrunde liegenden Mechanismus aufzuklären. Fusionsproteine aus Flagellin und Allergen sind nach Einschätzung der Forscher vielversprechende Kandidaten zur Behandlung von Patienten mit IgE-vermittelten Allergien: "Die Ergebnisse dieses Forschungsprojektes sind für unser Haus in doppelter Hinsicht spannend - zum einen können sich daraus neue Therapieoptionen in der Allergologie ergeben, zum anderen könnten Flagelline als Wirkverstärker von Impfstoffen für die Zulassung und damit für unsere Regulatoren wichtig werden. Die Verknüpfung von Grundlagenforschung und Regulation ist uns darum ein so großes Anliegen", betont Prof. Stefan Vieths, Vizepräsident des Paul-Ehrlich-Instituts.

Originalliteratur:
S. Schülke, M. Burggraf et al.; A fusion protein of flagellin and ovalbumin suppresses the TH2 response and prevents murine intestinal allergy; J. Allergy Clin. Immunol. (2011) published online 29 August 2011

http://www.pei.de

 

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