Pharmakologischer Generalschlüssel zur Beruhigung von Nervenaktivität entdeckt

  • (links) Erstautor Dr. Marcus Schewe (Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Physiologischen Institut der CAU) und Professor Thomas Baukrowitz (Leiter der Arbeitsgruppe „Ionenkanäle“ am Physiologischen Institut der CAU) an einem sogenannten Patch-Clamp-Messplatz, der auch im Rahmen der Untersuchung zum Einsatz kam. Bild: Jürgen Haacks, Uni Kiel.(links) Erstautor Dr. Marcus Schewe (Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Physiologischen Institut der CAU) und Professor Thomas Baukrowitz (Leiter der Arbeitsgruppe „Ionenkanäle“ am Physiologischen Institut der CAU) an einem sogenannten Patch-Clamp-Messplatz, der auch im Rahmen der Untersuchung zum Einsatz kam. Bild: Jürgen Haacks, Uni Kiel.
  • (links) Erstautor Dr. Marcus Schewe (Wissenschaftlicher Mitarbeiter am Physiologischen Institut der CAU) und Professor Thomas Baukrowitz (Leiter der Arbeitsgruppe „Ionenkanäle“ am Physiologischen Institut der CAU) an einem sogenannten Patch-Clamp-Messplatz, der auch im Rahmen der Untersuchung zum Einsatz kam. Bild: Jürgen Haacks, Uni Kiel.
  • Schematische Darstellung eines Kaliumkanals, der den Bindungsort der Versuchspharmaka (hier als Schlüssel dargestellt) am sogenannten Selektivitätsfilter (Bindungsort der K+ Ionen) zeigt. Die bunten Pfeile symbolisieren die Vielzahl von natürlichen Mechanismen, die in Zellen den Selektivitätsfilter öffnen. Bild: Physiologisches Institut.

Internationales Forschungsteam unter Leitung von Kieler Physiologinnen und Physiologen entdeckt neuen pharmakologischen Mechanismus in Kaliumkanälen, mit diesem könnte zu hohe elektrische Aktivität in Nerven- oder Muskelzellen eingedämmt werden.

Elektrische Signale bilden die Grundlage vieler Lebensvorgänge – sie ermöglichen, dass das Herz schlägt, und dass wir denken, sehen, hören, schmecken, riechen oder tasten können. Überschießende elektrische Aktivität von Nerven- oder Muskelzellen kann aber auch schädlich sein und etwa zu Epilepsie, unregelmäßiger Herztätigkeit (Herzarrhythmien), Bluthochdruck, Migräne und anderen Schmerzzuständen führen. Elektrische Signale entstehen durch das gezielte Öffnen und Schließen von sogenannten Ionenkanälen. Dabei handelt es sich um Poren in der Zellmembran, durch die elektrisch geladene Teilchen (zum Beispiel Natriumionen und Kaliumionen) transportiert werden. Daher ist es nicht verwunderlich, dass viele Medikamente auf Ionenkanäle wirken, und dass insbesondere Medikamente, die überschießende elektrische Aktivität reduzieren, von großem pharmakologischem Interesse sind. Die Pharmakologie ist die Wissenschaft von der Wechselwirkung zwischen Stoffen und Lebewesen.

Elektrische Beruhigung der Zellen

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern am Physiologischen Institut der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) haben jetzt einen neuartigen Mechanismus entdeckt, der wie ein Generalschlüssel bestimmte Ionenkanäle gleichzeitig öffnet und dadurch überschießende Aktivität in Zellen unterdrücken könnte. Die Entdeckung könnte der Pharmaindustrie helfen, neue Medikamente mit weniger Nebenwirkungen zu entwickeln. Die Ergebnisse veröffentlichten die Kieler Forschenden vergangenen Freitag (22. Februar) in dem renommierten Wissenschaftsjournal Science.

Die Kieler Arbeitsgruppe „Ionenkanäle“ um Professor Thomas Baukrowitz erforscht die molekulare Biophysik von Ionenkanäle, also jene Prozesse, die zum Öffnen und Schließen von Ionenkanälen in der Zelle führen.

Dabei liegt der Forschungsschwerpunkt auf einer besonderen Klasse der Ionenkanäle, den sogenannten Kaliumkanälen (K+ Kanäle). Im menschlichen Körper gibt es etwa 80 verschiedene Varianten von Kaliumkanälen, von denen viele die Aufgabe haben, überschießende elektrische Aktivität in Nerven- und Muskelzellen zu unterdrücken. Ohne diese elektrische Beruhigung würden Zellen durch Übererregung absterben.

Vielfachwechselwirkung von Kaliumkanälen entdeckt

„Kaliumkanäle sind für uns Grundlagenforscher deshalb so interessant, weil sie vielseitig regulierbar sind: Sie lassen sich durch Spannung, Temperatur oder mechanischen Stress öffnen – aber auch durch den Einsatz bestimmter Substanzen“, erklärt Baukrowitz. Solche Substanzen befinden sich in einem Teststadium und sind noch nicht für Versuchsreihen oder den Pharmamarkt zugelassen. Über den Mechanismus, wie diese Substanzen wirken, war aber bisher nur wenig bekannt. In ihrer Publikation deckt das Forschungsteam auf, dass eine Reihe schon lange bekannter Substanzen (Versuchspharmaka) nicht wie ursprünglich gedacht spezifisch auf nur eine Sorte von Kaliumkanäle wirken, sondern gleichzeitig viele unterschiedliche Kaliumkanäle öffnen. Diese Vielfachwechselwirkung (Polypharmakologie) war bis dahin für Kaliumkanäle unbekannt.

Das veranlasste die Kieler Physiologen Professor Thomas Baukrowitz und Dr. Marcus Schewe, den Mechanismus dahinter zu entschlüsseln – mit internationaler Beteiligung. Dabei nutzten die Kieler Wissenschaftler ein Netzwerk von Kooperationen wissenschaftlicher Arbeitsgruppen aus Berlin, Marburg, Göttingen, Freiburg, Oxford und Talca/Chile. Durch die unterschiedlichen Methoden – wie Computersimulationen, Röntgenstrukturaufklärung, Molekularbiologie und Elektrophysiologie – war es möglich, den exakten Bindungsort der Versuchspharmaka in den Kaliumkanälen zu bestimmen und den Wirkmechanismus zu verstehen.

Generalschlüssel zum Öffnen der Kaliumkanäle

„Es ist uns gelungen, eine pharmakologische Substanzklasse zu finden, die neun von etwa 80 Kaliumkanälen gleichzeitig öffnet“, so Baukrowitz. Erstautor Schewe ergänzt: „Außerdem haben wir herausgefunden, dass bei allen Kanälen der gleiche Ort betroffen ist, an dem sich der Kanal öffnet: am sogenannten Selektivitätsfilter. Der Selektivitätsfilter hat die Funktion, nur Kaliumionen, nicht aber zum Beispiel Natriumionen durch die Pore zu lassen.“ Das Besondere: Bei einigen Kaliumkanälen verhält sich der Selektivitätsfilter wie eine Klappe, die erst durch bestimmte Stimuli wie etwa elektrische Signale, Temperatur oder mechanischen Druck geöffnet wird.

„Wir fanden heraus, dass die Versuchspharmaka direkt unterhalb dieser ‚Klappe‘ binden und diese durch bestimmte Wechselwirkungen öffnen. Ähnlich einem Generalschlüssel öffnen die Substanzen alle K+ Kanäle mit diesem Klappenmechanismus gleichzeitig“, erzählt Schewe. Baukrowitz fügt hinzu: „Die Versuchssubtanzen zweckentfremdeten gewissermaßen die natürliche Funktionsweise der Kanalpore, um diese zu öffnen. Dass dieser Klappenmechanismus in verschiedenen Sorten von Kaliumkanälen auf sehr ähnliche Weise funktioniert, war so nicht bekannt und liefert ein besseres Verständnis der Funktionsweise von Kaliumkanälen.“

Ionenfluss durch den Selektivitätsfilter simuliert

Anhand von Molekulardynamik-Simulationen in Kombination mit röntgenkristallographischen und funktionellen Mutagenese-Daten konnte die Forscherin Dr. Han Sun vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie in Berlin bestimmen, wo genau die negativ geladenen Aktivatoren sich in den Kanälen befinden. Anhand von aufwendigen Computersimulationen, die sie zum Teil am Norddeutschen Hochleistungsrechenzentrum (HLRN) umsetzte, konnte der Ionenfluss durch den Selektivitätsfilter simuliert werden. Aus dieser Analyse konnten die Kieler Forscher den Mechanismus entschlüsseln.

Ne­ben­wir­kun­gen von Me­di­ka­men­ten re­du­zie­ren

Das Wissen darum, wie die Testpharmaka in Kaliumkanälen wirken, könnte beispielsweise Pharmaunternehmen helfen, effizientere neue Medikamente zu entwickeln, insbesondere bei solchen, die zur Behandlung von Krankheiten wie Epilepsie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien), Gefäßverengungen oder verschiedenen Schmerzzuständen zum Einsatz kommen. „Auch könnte der neue Mechanismus es ermöglichen, bestimmte Kaliumkanäle im Herzen davor zu schützen, durch Medikamente blockiert zu werden“, meint Schewe. „Dadurch könnten Nebenwirkungen von Medikamenten reduziert werden.“

Originalveröffentlichung:

Marcus Schewe, Han Sun, Ümit Mert, Alexandra Mackenzie, Ashley C. W. Pike, Friederike Schulz, Cristina Constantin, Kirsty S. Vowinke, Linus J. Conrad, Aytug K. Kiper, Wendy Gonzalez, Marianne Musinszki, Marie Tegtmeier, David C. Pryde, Hassane Belabed, Marc Nazare, Bert L. de Groot, Niels Decher, Bernd Fakler, Elisabeth P. Carpenter, Stephen J. Tucker, Thomas Baukrowitz: A pharmacological master key mechanism that unlocks the selectivity filter gate in K+ channels, Science (2019); DOI: [10.1126/science.aav0569].

Weitere Informationen:

Universität Kiel

 

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